免疫检查点抑制剂介导型糖尿病的研究进展

王周城 许南炜 刘宇 熊威斌

南方医科大学第二临床医学院（广州510000）

近年来，靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗因其显著的疗效而备受关注［1-2］。免疫检查点是免疫系统抑制性通路的触发点，主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T⁃lymphocyte⁃associated protein 4，CTLA⁃4）和程序性细胞死亡分子1（pro⁃grammed cell death protein 1，PD⁃1）等，它们多表达于活化T 淋巴细胞表面，能够抑制免疫系统对靶细胞的杀伤作用，肿瘤细胞正是通过激活这些抑制通路以逃避免疫系统的杀伤作用［3-5］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过抑制肿瘤细胞对这些抑制性通路的激活，使得机体可以正常释放T 淋巴细胞进行抗肿瘤免疫反应，从而达到清除肿瘤细胞的目的，这一作用被形象地比喻为“松开”免疫系统抗肿瘤的“刹车”［3］。

目前，临床上主要应用的ICIs 包括抗CTLA⁃4单克隆抗体如伊匹单抗（ipilimumab）和抗PD⁃1 单克隆抗体如派姆单抗（pembrolizumab）［6-7］。这些免疫检查点抑制剂治疗多种恶性肿瘤非常有效，但同时也导致一些治疗相关性副反应的出现［8-9］。其中，ICIs 介导型糖尿病（ICIs induced diabetes mel⁃litus，ICI⁃DM）的发病随着ICIs日渐广泛的应用而呈现增多趋势，临床上如未能及时鉴别并治疗，则可能造成严重后果［9］。

1 ICI⁃DM 的概况

目前，ICI⁃DM的报道多见于国外文献。2018年发表于JAMA 的一篇Meta 分析［10］中指出，截至2016年7月全球公开报道的ICI⁃DM 仅13 例。而中国在2018年报道了首例ICI⁃DM［11］，一例67 岁的男性非小细胞肺癌患者在接受抗PD⁃1 单克隆抗体（派姆单抗）治疗后出现自身免疫性糖尿病以及糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。此后，ICI⁃DM 的病例报道逐渐增多，但仍然局限于国外，且多数发病于接受抗PD⁃1 单克隆抗体如派姆单抗、纳武单抗（nivolumab）或联合抗CTLA⁃4 单克隆抗体如伊匹单抗治疗后，少部分为抗程序性细胞死亡分子配体1（PD⁃L1）单克隆抗体如Atezolizumab、Avelumab 或抗CTLA⁃4 单克隆抗体［9，12-19］。目前，ICI⁃DM 总的发病率约为1%，其中纳武单抗介导的发病率可达到2.0%，而派姆单抗介导的发病率可能仅为0.4%，其他类型ICIs 介导的ICI⁃DM 的发病率目前暂无明确的统计数据［9，19⁃20］。虽然其发病率并不十分高，但是由于各种肿瘤的发病增加，相应的采取ICIs 进行治疗的情况也会随之增加，尤其是ICIs 治疗有效的患者可能得以长期生存，因此应当重视ICIs 治疗相关副反应的甄别及处置。根据调查显示，患者的平均年龄基本在60 岁以上，男女比例相近，糖尿病的相关症状出现时间在接受首剂药物后的一周至数周甚至长达一年，不同调查结果显示的平均时间长短不一，大致为6～12周［21-22］。有研究针对不同药物介导型糖尿病出现的时间长短进行统计，发现派姆单抗介导的平均时间为42 d，纳武单抗平均为73.5 d，抗PD⁃L1抗体平均为84 d，通过现有数据对比分析，抗PD⁃1抗体所介导的糖尿病似乎更常见而且发病时间也较短［23］。

2 ICI⁃DM 的临床特征

ICI⁃DM 患者常见的症状包括多尿、烦渴、乏力、体重下降及脱水，典型的高危症状为DKA，约80%患者以此为首发症状，若不及时处理可能威胁患者生命［20，22-23］。ICI⁃DM 在成人与儿童的表现略有不同，儿童常常表现为急性多尿、多饮和酮血症等严重症状，而成人患者的发病可能较为缓慢，其临床表现最初可能与2 型糖尿病一致［10］。成人与儿童的这种差异可能是由于其对于药物副作用的耐受程度不同，而成人常因症状不明显被忽略，以致发现时往往情况较为严重，未能及时救治。

DKA为多数患者发病时的首发症状，通常可危及患者生命。患者血糖急剧升高，糖化血红蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）平均可达（7.8±1.0）%。有研究显示，HbA1c 水平与ICI⁃DM 发病时间之间并无相关性，这可能与ICI⁃DM 发病速度相对较快有关，导致HbA1c 水平未能及时反映出血糖的急剧升高。患者血液中C 肽水平偏低，与高水平的血糖并不相符，可见ICI⁃DM 患者的胰岛素分泌水平较低，并且不能及时对升高的血糖做出反应，这可能与患者的胰岛β细胞受到自身免疫损伤有关。部分患者脂肪酶和（或）淀粉酶可升高，提示可能合并胰腺炎症［23］。

ICI⁃DM 患者体内自身抗体的水平可升高，包括抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、抗酪氨酸磷酸酶2（IA⁃2）、抗锌转运体8（ZnT8）、抗胰岛细胞抗体等，其中最常见的抗GAD65 抗体可见于约50%的患者［24］。上述抗体阳性患者较阴性患者可能更易发展为ICI⁃DM，但与DKA 的发生及严重程度无关［19］。此外，HLA 相关的DR4、A2、DR3、DQ8 等抗原可能为ICI⁃DM 的遗传易感性标志［19］。

3 ICI⁃DM 的发病机制

ICI⁃DM 可能为一种新型的自身免疫性疾病，与自身反应性T 淋巴细胞的活化以及特异性自身抗原的产生可能有关。研究表明，胰岛细胞表达的PD⁃L1 与活化T 淋巴细胞表面的PD⁃1 的结合能够抑制病理性的自身反应性CD4+T 淋巴细胞所介导的组织损伤及细胞因子释放［25］。ANSARI 等［26］在小鼠实验中发现，应用抗PD⁃1 或抗PD⁃L1 抗体治疗的小鼠相较于对照组出现了更为严重的胰岛炎症，同时伴有更高水平的干扰素γ等细胞因子的释放。这表明，PD⁃1 与PD⁃L1 的结合对于调节自身免疫具有重要作用，而应用抗PD⁃1 或抗PD⁃L1抗体治疗后可能导致这种结合抑制作用的紊乱，出现了与实验中小鼠胰腺受到炎症破坏相类似的情况，进而导致ICI⁃DM。YONEDA 等［27］通过免疫组化分析发现ICI⁃DM 患者胰腺胰岛中T 细胞的浸润明显增多，则进一步支持了此种观点。除此之外，前文述及的ICI⁃DM 患者自身抗体的升高亦可能与这种新型自身免疫性糖尿病的发生有关，但其具体机制暂不明确，而且仅半数的ICI⁃DM 患者可检测到1 型糖尿病的诊断性抗体，这表明ICI⁃DM 与普通1 型糖尿病的发病机制差异可能是由于自身免疫作用靶点的不同，即其针对的自身抗原不同，因而具有不同的发病特点［14，28-29］。

ICI⁃DM 可能为一种炎症性疾病，由ICIs 介导的多种因素对胰腺尤其是胰岛部分的破坏造成。GAUCI 等［30］认为，肿瘤免疫治疗能够引起体内C反应蛋白以及其他细胞炎症因子的增加，从而介导一系列严重的炎症反应，对胰腺造成损害并诱发ICI⁃DM。ABU⁃SBEIH 等［31］通过研究发现，ICIs可能通过介导胰腺的急性炎症从而导致ICI⁃DM，但具体的机制均未在二者的研究中得到阐明。

ICI⁃DM 可能具有遗传易感性，某些携带有高风险HLA 基因型如HLA⁃DR4、HLA⁃A2 的患者可能更容易发病，但目前研究证据有限。而且MAT⁃SUMURA 等［28］报道携带上述高风险HLA 等位基因的日本患者在接受纳武单抗治疗后所受影响较小，并未出现酮症酸中毒，也无严重的胰岛素抵抗。由此可见，遗传因素在ICI⁃DM 的发病中所起的作用还有待进一步的研究以明确。

4 ICI⁃DM 的诊疗策略

所有接受ICIs 治疗的患者出现多饮、烦渴、体重减轻及乏力等糖尿病典型症状时需要高度警惕ICI⁃DM，如伴随高血糖症、DKA、爆发型糖尿病等实验室检查结果及临床表现则基本可以确诊。根据法国内分泌协会指南［32］，接受抗PD⁃1 或抗PD⁃L1 治疗的患者在出现上述糖尿病典型症状后，需要立即进行血糖的测定。在发现明显的血糖异常后，需要立即进行HbA1c 以及相关自身抗体的检测。在自身抗体的检测方面，优先检测抗GAD65抗体，如果未检测到则需进行其他自身抗体如抗IA2 和抗ZnT8 抗体的检测。此外尚需对患者的脂肪酶和（或）淀粉酶进行检测，以判断胰腺炎症的严重程度。胰腺相关的影像学检查在指南中并未推荐为诊断指标，可以根据实际情况进行选择。

由于许多患者发病时出现爆发型糖尿病甚至DKA，可能威胁患者生命，因此需要教育患者对可能出现的症状进行自我甄别，及时就诊。目前有相关研究着眼于探索ICIs 诱导的内分泌系统疾病的有效的、具有预测作用的生物标志，例如某些中性粒细胞活化相关的遗传学标志物如CD177 和癌胚抗原相关细胞黏附分子⁃1（CEACAM1），但尚未在临床上推广应用［33］。除此之外，肿瘤细胞表面PD⁃L1 的表达水平也可能作为一种有效的预测标志物，其表达水平与接受肿瘤免疫治疗的水平相平行，从而反映ICIs 的治疗效果，并预测出现ICIs诱导的内分泌疾病的风险，但针对ICI⁃DM 的预测价值尚不明确［34］。

胰岛素注射疗法为ICI⁃DM 的一线治疗方案，绝大多数的病例报道均采取了这一方法，并且疗效显著。法国内分泌协会的指南建议ICI⁃DM 患者进行胰岛素治疗后争取将HbA1c 控制到低于8%的水平［32］。该指南还指出，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现ICI⁃DM 后一般不需要停止免疫治疗，可以同步进行胰岛素的注射治疗，如果情况严重可以考虑暂时停止接受免疫治疗［32］。

肾上腺皮质类固醇类药物在治疗其他免疫治疗诱导的内分泌疾病方面具有显著疗效，但在ALEKSOVA 等［35］报道的首例应用糖皮质激素治疗ICI⁃DM 的病例中，其疗效并不明显。这可能与糖皮质激素促进胰腺β细胞的凋亡及其介导的胰岛素抵抗有关，导致其无法逆转ICI⁃DM 患者的病情甚至可能加重病情。

靶向药物如Rituximab（B 细胞CD20 受体靶向药物）、抗胸腺细胞球蛋白、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor αm，TNF⁃α）拮抗剂以及白细胞介素1 受体拮抗剂等目前正在进行试验并且有望应用于1 型糖尿病的防治方案中，可能对于治疗ICI⁃DM 同样有效。TRINH 等［36］报道了TNF⁃α拮抗剂英夫利昔单抗（infliximab）通过抑制相关炎症因子的作用成功逆转ICI⁃DM 患者胰岛β细胞功能，并且改善了患者的外周胰岛素抵抗，使得患者无需终身进行胰岛素的治疗。由此可见，未来各种靶向药物在治疗ICI⁃DM 方面可能具有潜在的前景。

RUGGERI 等［33］对ICI⁃DM 进行了CTCAE 分级（common terminology criteria for adverse events，常见不良反应分级），并针对各级的标准及其处理策略进行阐述（表1），为ICI⁃DM 的临床治疗方案提供了参考。

表1 ICI⁃DM 的CTCAE 分级及其处理策略Tab.1 CTCAE classification and processing strategy of ICI⁃DM

5 ICI⁃DM 的预后与展望

ICI⁃DM 患者出现DKA 等严重症状可能威胁生命，因此建议所有应用ICIs 的患者定期监测血糖，警惕出现相关临床症状，必要时及时就医。截至目前，所有报道的ICI⁃DM 几乎均为永久性，因此一旦发病，患者就可能需要进行终身治疗。FARINA 等［21］研究发现，97%的ICI⁃DM 患者在出院后仍然需要接受胰岛素治疗，仅有1 例患者在发病后的54 d 完全恢复并停止了胰岛素的治疗。大多数情况下ICI⁃DM 可能并不会威胁到患者的生命，但对于患者生活质量的影响则不可忽视。

目前国内针对ICI⁃DM 的报道尚不多见，在临床上尚未得到足够的重视。但是，随着肿瘤免疫治疗尤其是ICIs 的应用逐渐增多，ICI⁃DM 的发病很可能将继续增多。未来，许多肿瘤患者可能因为免疫治疗而获得生命的延续，但可能因为治疗所带来的严重而难以治愈的副作用例如ICI⁃DM 而使生活质量受到极大影响，因此有必要对此进行深入的研究。

未来，更多的研究需要着眼于肿瘤ICIs 介导ICI⁃DM 的具体机制通路，以及相关预测标志物和药物。一方面要提高国内医患对于ICI⁃DM 的了解以及重视程度，另一方面则协助临床及时识别高危患者并提供更为积极、有效的诊疗方案，从而进一步提升肿瘤免疫治疗患者的生活质量。