急性脑梗死患者阿替普酶溶栓出血不良反应及影响因素分析

郭未艳，吕 娟，王园姬，李亚美，吴松笛，王 芳，蔺雪梅（.西安市第一医院药剂科，陕西 西安 7000；.西安市第一医院神经内科，陕西 西安 7000）

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）的发病率、致残率和病死率高，严重影响人类健康和生活。超早期采用阿替普酶静脉溶栓是改善ACI结局最有效的治疗手段之一[1-2]。目前国内外相关诊疗指南均推荐在发病4.5 h时间窗内实施阿替普酶静脉溶栓是ACI的首选治疗方法[3-5]。但阿替普酶静脉溶栓使患者出血风险增加，如皮肤黏膜出血、消化道出血及颅内出血，哪些因素会增加阿替普酶静脉溶栓患者出血风险，目前尚有诸多争议。本研究回顾性分析我院2017年1月-2019年12月采用阿替普酶溶栓治疗的103例ACI患者，观察阿替普酶静脉溶栓后患者出血不良反应及影响因素，以期在治疗过程中防止出血并发症，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性分析方法，收集2017年1月-2019年12月我院神经内科收治的经阿替普酶静脉溶栓的ACI患者103例。纳入标准[4]：1）年龄＞ 18岁；2）诊断为ACI；3）发病4.5 h内；4）患者或家属签署知情同意书。排除标准[4]：1）发病超过4.5 h；2）急性出血倾向，血小板低于100×109·L-1；3）口服抗凝剂且INR ＞ 1.7或PT ＞ 15 s，凝血功能异常；4）颅内出血或既往颅内出血病史，近3个月内颅脑创伤史或卒中史；5）近3周内胃肠或泌尿系统出血史，近2周内大型外科手术，活动性内脏出血；6）病历资料、检查数据不完整者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 记录ACI患者经阿替普酶溶栓后是否发生出血并发症、出血部位及出血发生时间。根据阿替普酶治疗后是否出现出血并发症分为出血组和未出血组。记录患者性别、年龄、既往病史、血脂指标、基线美国国立卫生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、发病至静脉溶栓治疗时间、吸烟史、饮酒史、基线血压、基线血糖、血同型半胱氨酸（HCY）水平等。

1.2.2 治疗方法 给予符合溶栓纳入标准的患者注射用阿替普酶（商品名：爱通立；生产企业：勃林格殷格翰药业有限公司）剂量为0.9 mg·kg-1，最大剂量为90 mg，首剂量10%在注射器内混匀，缓慢静脉推注，持续l min以上[4]。将剩余的90%加入液体以输液泵静脉滴注，时间为60 min。记录输注开始及结束时间。溶栓后24～48 h内至少复查1次头颅CT或MRI。

1.3 统计方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，组内计量资料比较采用配对样本t检验，组间计量资料比较采用独立样本t检验，采用多因素Logistic回归分析确定溶栓后出血不良反应的独立危险因素。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 溶栓后出血情况

103例患者经阿替普酶溶栓治疗后有42例发生了出血并发症，发生率为40.8%。以牙龈出血（23例，22.3%）、无症状性颅内出血（8例，7.8%）、口腔或舌黏膜出血（6例，5.8%）为主。部分患者出现多部位出血，如同时出现消化道出血和牙龈出血等，出血发生频次共计53次，发生时间在溶栓开始后0.5～24 h。详见表1。

表1 溶栓后出血情况Tab 1 Hemorrhage after thrombolysis

2.2 影响静脉溶栓患者出血并发症的单因素分析

根据患者阿替普酶溶栓后是否发生出血不良反应，将患者分为出血组和未出血组。出血组患者年龄、高血压史、心衰病史、基线血糖这四个指标与未出血患者有统计学差异（P＜ 0.05），其余指标（如：血脂指标、基线NHISS评分、抗血小板和/或抗凝药物服用史等）差异无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表2。

2.3 影响静脉溶栓患者出血并发症多因素回归分析

单因素分析发现，年龄、高血压史、心衰病史、入院基线血糖是阿替普酶溶栓后出血不良反应发生的危险因素。以溶栓后是否发生出血不良反应（否 =0，是 = 1）为因变量，年龄、既往高血压病史、既往心衰病史、基线血糖为自变量，进一步Logistic回归分析发现年龄、既往高血压病史、基线血糖是阿替普酶溶栓后出血的独立危险因素。详见表3。

3 讨论

阿替普酶是一种较强的纤维蛋白特异性溶栓制剂，可较好地溶解血栓，显著改善ACI患者的神经功能缺损，但同时造成出血风险增加[6]。颅内出血和其他部位出血是阿替普酶静脉溶栓最常见的药品不良反应，以颅内出血最为严重[7-8]。

颅内出血是限制阿替普酶在ACI患者中使用的主要因素[8-10]。文献[9-10]报道，阿替普酶溶栓后颅内出血发生率为4.7%～11.4%，其他部位出血发生率为1.6%～3.6%。本研究结果显示，103例患者有42例（40.7%）出现出血并发症，颅内出血发生10例（9.7%），其中症状性颅内出血发生2例（1.9%），与现有研究中颅内出血发生率相似[10]。牙龈出血是最为常见的出血部位，其次是口腔和黏膜出血。所有出血并发症在溶栓开始的0.5～24 h相继出现。

表3 静脉溶栓后出血并发症的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of hemorrhage complications after intravenous thrombolysis

荟萃分析显示年龄每增加1岁症状性颅内出血相对危险度增加1.03[5]，年龄是阿替普酶溶栓后出血风险的危险因素之一[1]，与本研究相似。本研究经过多元回归分析发现年龄是影响阿替普酶溶栓后出血不良反应的独立危险因素，出血风险随年龄增加而升高，可能与老年人脑白质疏松与脑淀粉样血管病等患病率较高有关[11]。高血压是导致脑梗死的一个重要的危险因素，血压是脑血流的重要影响因素，由于ACI患者部分脑动脉壁已变性、坏死，难以承受增高的压力，且长期高血压患者动脉壁本身就存在不同程度损伤，缺血状态下更易发生出血[12-15]，这在本研究中也得到证实，本研究发现，既往高血压病史患者出血风险显著增加。研究[14]表明，高血糖是影响卒中预后的重要因素，阿替普酶溶栓风险与溶栓前高血糖等因素相关，本研究经过多元回归分析发现，基线血糖升高是导致出血不良反应的独立危险因素，可能原因为血糖升高会导致血脑屏障内基质金属蛋白酶和乳酸含量的增高，加重缺血再灌注损伤，进而增加出血风险[14-18]。

因此对于ACI患者，在溶栓前临床医师应严格按照阿替普酶静脉溶栓纳入和排除标准[4]，对符合阿替普酶静脉溶栓的患者，如合并高龄、高血压、高血糖，在溶栓前还应谨慎评估，预防不良反应的发生。在实施溶栓治疗24 h内，需密切监测患者生命体征，对不良反应进行早期识别。牙龈出血、皮肤黏膜出血等轻度出血可给予压迫止血或对症治疗，消化道出血患者需及时给与胃黏膜保护等治疗，临床结局一般较好[19]。若患者出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，或神经症状体征恶化，需高度怀疑症状性颅内出血，应立即停用溶栓药物并行脑CT检查，卧床休息，避免剧烈运动及情绪激动，控制血压及颅内压，严重者需外科评估是否手术[4,19]。

综上所述，本研究显示年龄、高血压病史、基线血糖升高是影响治疗后发生出血不良反应的独立危险因素，对合并此类危险因素的患者临床应高度重视，谨慎评估，降低出血不良反应的发生，并在溶栓后24 h内密切监测患者生命体征，提高溶栓治疗的安全性和有效性。