润燥止痒胶囊致严重肝损伤患者的药学监护实践

徐德铎，恽芸蕾，陶 霞，刘彦儒（.上海长征医院药材科，上海 00003；.上海市浦东医院药剂科，上海 0399）

药物性肝损伤是最常见和较严重的不良反应，据我国多中心协作的回顾性研究估计，我国药物性肝损伤的发病率约为23.80/10万人，高于西方国家；在我国由各类保健品和传统中药引起的肝损伤占比最高，约为26.81%[1]，这种现象与我国中药应用广泛等相关，已引起国内对中药安全性问题的关注。笔者通过参与1例患者自行服用润燥止痒胶囊所致严重肝损伤的诊治过程，探讨润燥止痒胶囊的安全用药问题，以及临床药师在安全用药中的作用和价值。

1 病例概况

1例24岁男性患者，因咳嗽自行服用感冒口服液后，出现眼黄、肤黄、尿黄，伴有乏力、纳差、腹胀，于2018年11月22日至我院消化内科门诊就诊，查肝功能：总胆红素（TBiL）202.2 μmol·L-1，直接胆红素（DBiL）138.8 μmol·L-1，间接胆红素（IBiL）63.4 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）2729 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1918 U·L-1，γ-谷氨酸转移酶（γ-GT）228 U·L-1，碱性磷酸酯酶（ALP）160 U·L-1，甲肝和乙肝抗体阴性，门诊予以水飞蓟宾葡甲胺片（100 mg，tid）和双环醇片（25 mg，tid）保肝治疗。11月26日，患者皮肤、巩膜黄染，恶心、腹胀等症状无好转，至我院急诊就诊，急诊以“急性肝损伤”收入院。

入院查体：身高165 cm，体质量62 kg，体温37.3 ℃，脉搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血压139/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。皮肤、巩膜黄染，无寒战、发热，无腹痛、腹泻，无呕血、黑便，无皮肤瘙痒，无腰痛、腰酸，无神志不清。

患者平素体健，否认结核、肝炎等传染病史，5年前因贫血于云南大理医院输血治疗，具体不详，否认食物及药物过敏史。患者吸烟史5年，每天约2～3支；饮酒史5年余，每天饮啤酒约500 mL。

2 主要治疗经过

入院后查肝功能：TBiL 277.8 μmol·L-1，DBiL 171.1 μmol·L-1，IBiL 106.7 μmol·L-1，ALT 2443 U·L-1，AST 1457 U·L-1，ALP 179.7 U·L-1；HIV、丙肝、戊肝和梅毒等病原体检测阴性。尿常规检查示尿胆红素2+，尿潜血3+；凝血功能正常；腹部B超示：肝脏实质回声稍增强。临床初始治疗予以苦黄注射液（10 mg，qd， ivgtt）、异甘草酸镁注射液（200 mg，qd， ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd， ivgtt）和乙酰半胱氨酸注射液（1500 mg，qd， ivgtt）保肝治疗。临床药师认为使用过多保肝药无更好临床获益证据，反而会加重肝脏负担，且过多输液使患者体循环量增加，引起动脉压升高，建议仅保留保肝作用明确的乙酰半胱氨酸和异甘草酸镁，医师接受建议，更改医嘱。11月30日，患者血压下降至118/86 mm Hg，查尿常规示尿胆红素3+，尿潜血-；抗线粒体抗体等自身抗体均为阴性。12月6日查肝功能：TBiL 83.7 μmol·L-1，DBiL 42.5 μmol·L-1，IBiL 41.2 μmol·L-1，ALB 36 g·L-1，AST 616 U·L-1，ALT 239 U·L-1，ALP 78.4 U·L-1，肝功能较前明显好转，皮肤、巩膜黄染症状明显退散，无腹胀和恶心。12月8日患者出院，出院带药还原型谷胱甘肽片（0.1 g，qd）和复方甘草酸苷片（50 mg，tid）继续保肝治疗。患者肝功能监测结果见表1。

表1 患者肝功能监测结果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 临床药学监护

3.1 患者肝损伤原因分析

患者急性肝损伤诊断明确，但是否和药物有关，以及与何种药物有关，需要综合排查其他肝损伤病因和追溯可疑药物应用史[2]。该患者既往无肝病史，相关检查排除了甲肝、乙肝、丙肝和戊肝等病毒性肝炎，以及脂肪肝和自身免疫性肝病等疾病。入院时临床医师认为患者肝损伤可能和服用感冒药有关。临床药师进行药学问诊，确认患者服用的感冒药为美敏伪麻溶液（商品名称：惠菲宁，主要成分：右美沙芬、扑尔敏和伪麻黄碱），每次10 mL，每天一次，共服用2次，无同时服用其他感冒药，使用感冒药前1周已有乏力、小便发黄症状。进一步追问病史，得知患者因皮肤瘙痒，自行购买非处方药润燥止痒胶囊（贵州同济堂制药有限公司，规格：0.5 g，批号：1704009），自2018年9月5日起开始口服，1.5 g，tid，连续服用32 d，2018年10月8日至11月17日期间又间断、不规律服用3盒。查阅润燥止痒胶囊说明书，有“转氨酶升高等肝生化指标异常”的不良反应；且该中成药的成分之一何首乌有明确的肝毒性。从药品成分、用量，以及不良反应和用药时间的关系分析，美敏伪麻溶液引起肝损伤的可能性不大，而润燥止痒胶囊的可能性比较大。

目前临床上对药物性肝损伤的诊断主要采用Roussel Uclaf因果关系评估法（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）进行评分和判定[2]。根据患者初始肝功能指标，判断该患者为肝细胞损伤型，严重程度为3级（重度肝损伤），RUCAM评分为8分，因此润燥止痒胶囊与肝损伤的关联性评价为极可能。临床药师将药学问诊和关联性评价结果向临床医师反馈，临床医师认可此关联分析，并记录在病历中。

润燥止痒胶囊是在苗族治疗皮肤瘙痒验方基础上改进而成，由何首乌、制何首乌、生地黄、桑叶、苦参和红活麻六味中药、民族药组成[3]。何首乌和制何首乌有明确的肝毒性[4-10]，其他成分未见相关的肝损伤报道。何首乌及制剂相关肝损伤多以肝细胞损伤型为主（92.4%），胆汁淤积型和混合型较少[4]。何首乌的肝毒性可能与其中的蒽醌、二苯乙烯苷和鞣质等成分有一定的关系，三者之间可能存在着某种关系相互影响，协同致毒[5]。特异质肝损伤模型研究显示较小剂量的何首乌即可引起肝损伤，表明何首乌引起的肝损伤具有特异质性，与机体的免疫应激状态有关[6]。近年来，陆续有关于润燥止痒胶囊引起肝损伤的不良反应报道，这些案例多认为与制剂中的何首乌有关[7-10]。研究表明，润燥止痒胶囊相关肝损伤与剂量、疗程无明显的依赖关系，具有明显的特异质属性[11]。特异质型肝损伤评价应考虑患者免疫、遗传、代谢、基础疾病等机体因素的影响，特别是机体免疫紊乱状态可能增加肝脏对药物毒性的易感性[12]。本病例的原发病为皮肤瘙痒症，该患者可能同时伴有免疫功能异常，成为肝损伤的易感因素。

3.2 药物性肝损伤的处理

依据《药物性肝损伤诊治指南》[2]推荐，药物性肝损伤在明确诊断的基础上，处理的基本原则是立即停用可疑药物，根据临床分型选择适当的药物治疗。重型患者推荐使用自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸，轻中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤的炎症较重者可用双环醇和甘草酸制剂，胆汁淤积型可使用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸。药物经济学研究显示，异甘草酸镁治疗效果和显效率最好[13]。因为没有证据显示2种或以上抗炎保肝药物有更好的疗效，因此指南不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。该患者属于严重肝细胞损伤型，前期口服保肝药效果不佳，入院治疗使用了4种保肝利胆药。临床药师建议，患者虽然胆红素指标升高，但主要是肝细胞损伤所致，因此保肝治疗应主要使用清除自由基的乙酰半胱氨酸和抗炎的异甘草酸镁。过多的保肝药物，反而加重肝脏、心脏负荷。治疗方案简化后，患者胆红素和肝酶水平也得到了很好的控制，同时初始的液体量过负荷也得到了控制，动脉压恢复正常。

3.3 用药教育

患者住院期间，临床药师着重为患者普及了安全用药知识，并嘱咐患者今后应尽量避免服用何首乌类中药。患者出院时，为患者交代了谷胱甘肽片和复方甘草酸苷片的用法用量，以及避免饮酒、注意休息和随访检查等注意事项。

4 讨论

综上，润燥止痒胶囊作为治疗慢性湿疹、荨麻疹、痤疮等皮肤类疾病的常用非处方中成药，应用广泛，但其潜在的肝毒性容易被忽视。因此，对于既往有使用含何首乌制剂发生过肝损伤不良反应，或者伴有免疫功能异常的患者，临床应谨慎使用润燥止痒胶囊，对于使用该药品的患者应做好用药教育，定期监测肝功能。对于临床发生严重肝损伤的病例，临床药师要积极进行药学问诊，关注包括非处方药和保健品在内的用药细节，协助医师做好不良反应的分析和处理，以及治疗方案的优化[14]，全面做好药学监护，更好地确保患者用药安全有效。