重组人干扰素α1b雾化吸入治疗新型冠状病毒肺炎的回顾性临床研究

周 帆，张 莹，李维亮，赵 燕，赵琳琳，刘 静，周呈瑞，童 玲，余爱荣（中国人民解放军中部战区总医院，湖北 武汉430070）

2019年12月，在湖北省武汉市出现了一系列急性呼吸系统疾病，研究人员将病原体基因测序后确定为未曾出现的β冠状病毒[1]，称为2019新型冠状病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCov）。在五个多月的时间里，国内外已有超过400万名患者感染新型冠状病毒[2]。在这些被感染的患者中，病情严重者可快速进展，出现多器官功能衰竭等严重并发症，最终导致死亡[3]，对公共健康及经济发展产生了重大的影响。然而，针对2019冠状病毒病（corona virus disease-19，COVID-19），到目前为止还未证实有特效的抗病毒药物[4]。为了在短时间内满足临床防治新型冠状病毒感染的迫切需求，截止3月中旬，国家卫健委先后共发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》七个版本（以下简称方案）。从第一版到第七版方案，均推荐可试用α-干扰素（interferon alpha，IFN-α）雾化吸入。IFN-α作为广谱抗病毒药物，还具有一定的抗炎作用[5-6]。目前有少量研究认为，IFN-α对新型冠状病毒感染可能有一定的治疗作用[7-8]。故本研究旨在探讨重组人干扰素α1b联合其他抗病毒药物治疗COVID-19的临床疗效及安全性，以期为临床治疗该病提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集我院2020年1月24日- 2月24日出院的COVID-19确诊患者的临床资料。纳入标准：符合国家卫键委制定的COVID-19确诊标准[9]。排除标准：危重型患者、未达出院标准但转到其他定点医疗机构继续治疗或隔离的患者。本回顾性研究已获得我院医学伦理委员会审批，批件号：[2020]006。

1.2 治疗方案及分组方法

1.2.1 常规治疗措施 均按照国家卫健委印发的各版方案进行治疗，包括卧床休息、有效氧疗，部分患者必要时给予呼吸支持治疗，并注意维持水、电解质平衡及内环境稳定。

1.2.2 主要治疗用药 入院期间主要抗病毒药物治疗方案包括：①注射用重组人干扰素α1b（每支30 μg；深圳科兴生物工程有限公司；批号：202001014） 300 ～500万U，加入灭菌注射用水2 mL，雾化吸入，bid；②洛匹那韦/利托那韦（200 mg/ 50 mg/片；艾伯维公司；批号：1117944）2片，口服，bid；③盐酸阿比多尔片（每片100 mg；石药集团欧意药业有限公司；批号：386200102）200 mg，口服，tid；④利巴韦林注射液（0.1 g/1 mL；天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司；批号：031911041）0.5 g，ivgtt，q 12 h；⑤连花清瘟胶囊（每粒0.35 g；石家庄以岭药业股份有限公司；批号：B1912023）4粒，口服，tid；⑥其他药物：糖皮质激素、丙种球蛋白、胸腺肽、抗菌药物等。

1.2.3 分组 2020年1月24日- 2 月24日出院的COVID-19确诊患者共计132例，其中危重型患者11例、未达出院标准但转到其他定点医疗机构继续治疗或隔离的患者2例予以排除，共119例COVID-19确诊患者纳入本项研究。将使用重组人干扰素α1b雾化吸入的患者纳入观察组，未使用重组人干扰素α1b雾化吸入的患者纳入对照组。

1.3 评价指标

①对比两组患者治疗前后主要症状改善的时间，如发热、咳嗽（包括干咳及咳痰）、乏力、气促、胸闷、肌肉酸痛、纳差等。②观察两组患者治疗前后的肺部CT炎症渗出灶吸收情况，对比好转时间。③观察两组患者咽拭子采样的SARS-CoV-2核酸在治疗后的转阴时间。使用实时荧光PCR法特异性检测SARSCoV-2核酸。连续2次核酸检测阴性判断为转阴（采样时间间隔24 h以上）。④对比两组患者的出院时长。⑤对比两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，使用t检验；非正态分布数据以中位数与四分位数间距（Q25，Q75）表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料

纳入本研究的119例确诊COVID-19患者中，72例使用重组人干扰素α1b雾化吸入（观察组），47例未使用重组人干扰素α1b雾化吸入（对照组）。两组患者在年龄、性别、基础疾病、发病病程、主要临床症状（如发热、乏力、咳嗽、气促等）等临床基线资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），有可比性。见表1。

表1 观察组和对照组基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between observation group and control group

2.2 两组患者使用抗病毒药物治疗情况

在观察组的72例患者中，除使用重组人干扰素α1b雾化吸入以外，有16例联合使用另1种抗病毒药物（22.2%），有55例联合使用另外两种抗病毒药物（76.4%），有1例在住院期间还使用了另外3种抗病毒药物（1.4%）。在对照组的47例患者中，有8例使用1种抗病毒药物（17.0%），有36例使用2种抗病毒药物（76.6%），有3例在住院期间使用3种抗病毒药物（6.4%），联用的抗病毒药物主要有洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、连花清瘟胶囊等。见表2（观察组在使用重组人干扰素α1b的基础上加用其他抗病毒药物，对照组均未使用重组人干扰素α1b）。

表2 观察组和对照组抗病毒药物使用情况对比.例Tab 2 Comparison of antiviral treatment between observation group and control group. case

2.3 临床治疗效果比较

观察组与对照组患者的部分症状，如体温恢复正常时间、咳嗽、气促、乏力、肌肉酸痛好转时间对比，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），观察组时间均短于对照组。但胸闷、纳差好转时间差异并无统计学意义（P＞ 0.05）。两组的SARS-CoV-2核酸转阴时间、住院时间差异无统计学意义（P＞ 0.05）。观察组患者肺部CT好转时间短于对照组，两者差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 观察组与对照组临床治疗效果比较Tab 3 Comparison of clinical treatment effect between observation group and control group

2.4 两组患者药品不良反应发生情况

在治疗过程中，患者发生不良反应主要表现为肝功能损害、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、心律不齐、高血糖等，具体见表4。观察组发生不良反应11例（15.3%），对照组发生不良反应13例（27.7%），两组患者不良反应均较轻微，经对症治疗后好转，差异无统计学意义（χ2= 2.509，P＞ 0.05）。

3 讨论

广谱抗病毒药物IFN-α的抗病毒作用主要通过提升主要组织相容性复合体抗原的表达，促进人体免疫系统识别被病毒感染的细胞[10]，并作用于干扰素受体，激活靶细胞表达抗病毒蛋白，起到一定抗病毒作用。此外，IFN-α还可增强免疫调节功能，激活T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞，抑制病毒的侵袭过程[11]。

COVID-19到目前为止尚无疗效明确的抗病毒药物，推荐IFN-α用于COVID-19的治疗，主要基于前期IFN-α对于严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）及中东呼吸系统综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的体内外研究结果[7,12-14]。这是因为2019-nCoV与MERS-CoV、SARSCoV均属于β冠状病毒，三种病毒的基因序列有一定的相似性[15]。针对COVID-19，目前有限的研究显示使用IFN-α联合其他药物可缩短肺部影像学好转时间，还可起到改善氧饱和度等作用[7-8,16]。在上述研究中IFN-α的给药方法大多为皮下注射，而方案中推荐可试用IFN-α的给药方式为雾化吸入，根据文献报道[17]，IFN-α雾化吸入给药的生物利用度不足全身给药的1%。另一方面，我国目前尚无 IFN-α雾化制剂，现在用于雾化吸入治疗的多为注射制剂，而使用注射制剂雾化较难达到雾化颗粒的要求，从而影响药物在气道及肺部的沉积。因此使用IFN-α雾化吸入治疗COVID-19的效果需要更多的临床研究进一步证实。本回顾性研究结果提示，观察组患者的体温恢复、乏力、咳嗽、气促等症状及肺部CT好转时间短于对照组（P＜ 0.05）。由此推测IFN-α1b雾化吸入联合其他抗病毒药物治疗可能对COVID-19的部分症状及肺部渗出的吸收有一定的改善作用。

表4 观察组与对照组药品不良反应发生情况对比Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between observation group and control group

目前COVID-19的抗病毒药物治疗研究中，部分抗病毒药物可导致不良反应发生率升高[18]。IFN-α常见的不良反应有发热、疲劳，还可出现头痛、肌痛、恶心等不适。这些不良反应大多为一次性和可逆性，且多为全身给药途径的相关研究得出的结论。本研究中的患者使用IFN-α300～500万U为雾化吸入给药，有研究[19]证明，在吸入1800万U的IFN-α后，血液中未检出IFN-α。这种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，有着局部药物浓度高、用药量少、全身不良反应较少等特点[20]。但是在使用大剂量IFN-α雾化的情况下，仍可出现发热、恶心、头痛、流感样症状等不良反应，其中发热的发生率与IFN-α剂量的大小呈正相关[19]。另外，IFN-α注射液中含有的辅料可能刺激支气管，从而诱发支气管痉挛等不良反应出现。因此在治疗过程中仍需警惕不良反应的发生。

常规情况下，需采用前瞻性的随机对照试验来观察药物的临床疗效与安全性，但在疫情爆发的1月～2月，医疗资源的紧张、对新型冠状病毒肺炎疾病的未知及其他多种因素的影响，难以进行前瞻性的随机对照研究。据报道，多项在中国临床试验网登记的COVID-19相关的药物临床试验均被迫中止或放弃，其中包括中日友好医院曹彬教授团队的瑞德西韦随机、双盲、对照研究[21]，因入组病例不足，临床试验被迫停止。目前COVID-19治疗药物相关临床试验研究进展较缓慢，暂时还无法证实IFN-α、瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林等药物是否有明确的疗效。

本研究除危重型及未达出院标准但转到其他定点医疗机构继续治疗或隔离的患者外，将我院2020年1月24日- 2 月24日出院的所有COVID-19确诊患者均纳入分析，避免了回顾性研究中因筛选病例可能出现的偏倚，分析结果对于新型冠状病毒肺炎的临床治疗有一定的参考意义。但作为单中心的回顾性研究，本研究存在样本量较小、IFN-α用药时机及疗程差异、不能排除联用药物的影响等局限性。因此，重组人干扰素α1b雾化吸入治疗COVID-19的临床疗效及安全性评价，仍需开展大样本、前瞻性、随机对照研究来进一步证明。