新型冠状病毒（COVID-19）疫苗临床试验监督核查模式与时机的思考与探索

储 藏，王伯阳，高 锦，于蒙蒙，何 为，周苏萍，朱荣鑫（.中国人民解放军联勤保障部队药品仪器监督检验总站，北京 0007；.中国人民解放军联勤保障部队卫勤局，湖北 武汉 43004）

当前，新型冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情在全球大爆发，世界卫生组织（WHO）发表声明指出“新型冠状病毒的疫情已达到全球性流行病的水平”，同时强调“这是第一次由冠状病毒引发的全球性流行病，而且我们以前从未见过可以被控制的全球性流行病”。3月16日，我国首个新冠疫苗获批在武汉开展Ⅰ期临床试验，笔者所在单位在承担临床试验监督核查任务时，采取了与常规现场监督核查不同的检查模式与启动时机。本文通过对这一模式进行思考与探索，以期为出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件时，加强应急药品、疫苗临床试验监管提供有益借鉴。

1 特别背景情况下的特别选择

国家卫生健康委最新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》指出，要在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效，也就是说尚没有确认有效的抗新型冠状病毒药物治疗方法[1]。同时，随着各地复工复产的实施，部分无症状感染者的出现引起了公众普遍关注，在此形势下，成功研制出新冠病毒疫苗将成为从根本上阻断疫情传播的最有效方法。临床试验是疫苗上市前研究的重要阶段，通常分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，只有通过严谨规范的临床试验，确证疫苗的安全性和有效性后，方可在广泛人群中注射接种[2]。此次开展临床试验的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）Ⅰ期研究方案主要目的是评价18至60周岁健康成人接种重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的安全性和耐受性。

鉴于新冠疫情属于严重威胁公众健康的紧急事件，按照《疫苗管理法》[3]规定：“出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件，国务院卫生健康主管部门根据传染病预防、控制需要提出紧急使用疫苗的建议，经国务院药品监督管理部门组织论证同意后可以在一定范围和期限内紧急使用”。考虑到当前新冠疫情防控的严峻形势，我们认为若采用待临床试验结束后再派出检查员实施现场核查的常规监督模式，将可能严重拖后疫苗的获批时间；而事后监管对可能产生的不规范行为难以及时纠正，进而带来一定程度的风险隐患。因此，通过对现行疫苗临床试验所有规章制度的研读，我们借鉴《疫苗管理法》提出的“选派检查员入驻疫苗上市许可持有人”的要求，采取了随Ⅰ期临床试验开展同步全程现场核查的方式进行监督，并且将核查时机前置到Ⅰ期临床试验启动阶段。通过这一做法，检查员可以全程对疫苗Ⅰ期临床试验执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）情况进行督导，确保临床试验依法依规、科学规范开展。详见表1。

2 同步全程现场监督核查模式的重点

2.1 监督研究承担单位和接种单位规范运行

新冠病毒疫苗Ⅰ期临床试验由省级疾病预防控制机构和符合GCP条件的某三级医院组织实施，在具有疫苗接种资质的某基层医疗机构进行疫苗接种。核查工作包括研究单位的质量管理体系、不良事件（adverse event，AE）/严重不良事件（severe adverse event，SAE）分析评估能力、以及全部研究者的相关资质和培训记录，接种现场研究人员的资质与数量、现场抢救处置能力、医疗绿色通道的畅通性等；同时，还要监督核查研究者建立并严格执行各项操作规程[5-7]。

2.2 监督接种后受试者各项权益保障

新冠病毒疫苗Ⅰ期临床试验阶段，是对疫苗人体安全性及免疫原性的初步评价，考察重点是疫苗的安全性。由于受试者均为健康人，其安全性保障权益是开展临床试验的重要内容。受试者是否知情自愿，研究者能否及时发现、及时分析、及时评估、及时报告受试者接种后产生的不良事件，尤其是严重不良事件，是实施监督的主要任务，确保一旦发生第一时间进行有效干预[8]。监督的项目主要是伦理与知情同意、试验设计的科学性、受到损害时的治疗或保险措施、定期审查临床试验进行中受试者的风险程度等[9]。

2.3 监督研究者数据管理的科学严谨

研究数据是体现药物临床试验成果的重要支撑。要保证疫苗临床试验获得成功，必须全程加强对数据科学性和规范性的监督。通过现场同步全程监督可以有效保证所有数据可溯源、可信赖，经得起后续各项检查。监督的项目主要是研究数据迅速完整无误地纳入、保证数据库的保密性、病例报告表的管理、统计分析过程及其结果的表达、安全与疗效作用的评价表值、统计报告与临床试验总结报告相符性等[10-11]。

3 同步全程现场监督核查模式的意义

3.1 全程监督是军队药监技术机构必须守牢的工作底线

新冠病毒疫苗由军队科研单位研制，军队药监技术机构对其临床试验中涉及的人体安全性、数据真实性等具有不可推卸的监督责任。实施同步全程现场监督核查，可以随时发现临床试验中产生的问题，及时采取适当干预措施，确保受试者人身安全。同时，在监督过程中，全程参与研究过程，有利于上级药监机关及时了解掌握新冠病毒疫苗临床试验进展情况。

3.2 全程监督是军队药监技术机构必须承担的工作职责

《药品注册管理办法》明确要求，药品技术监督机构必须对药品临床试验数据的真实性、可靠性和可溯源性进行全面核查，确保所有数据准确反映研究结果。特别是疫苗类预防用生物制品，使用人群特殊、技术风险较高，对临床试验数据管理规范性、严谨性、科学性提出了更高的要求，为确保履行好技术监管职责，有必要在初始的Ⅰ期临床试验即实施严格的监督，督促临床试验机构建立一套完整的数据管理体系。

表1 同步全程现场监督核查与常规现场监督核查的不同点分析Tab 1 Analysis of the differences between the whole course on-site supervision and verification with the national site supervision and verification

3.3 全程监督是军队药监技术机构服务部队的工作要求

新冠病毒疫苗事关国家疫情防控大局，通过全程监督，同步完成研究方案审核、试验规范性确认、试验数据分析、研究结果评价等后续“生产与配置申请”所必须的检查事项，可以显著提高审评效率、加快批量生产进程，必将得到研制单位和上级机关的广泛认可，这是改革重塑后的军队药监技术机构的工作要求，也是精心服务部队官兵的一项有益尝试和创新举措。

4 结语

采取第一时间、同步全程的新冠病毒疫苗Ⅰ期临床试验现场监督，对军队药品技术监督机构来说尚属首次；尤其是作为临床试验开展地点的武汉，是全国新冠疫情最为严重的城市，在试验期间仍处于“封城”状态，决定了不可能派出大量检查员同时进入临床试验现场，要求检查员必须具有较高业务素质，能现场对Ⅰ期临床试验的各个环节有效监督核查；而同步全程监督必将大量占用有限的检查员资源，则是这一模式难以在常规状态下开展的限制条件。笔者认为，未来若遇有类似特别重大突发公共卫生事件药品、疫苗临床试验，为保证应急状态下的临床试验质量，各级药监技术机构可根据国家疫苗管理的相关法规制度，适时启动同步全程监督核查机制，确保在应急的同时仍能将“四个最严”的监督理念和最大程度保障受试者健康权益的宗旨落到实处。