357例次替考拉宁血药浓度监测结果分析

蔡 乐，朱 曼，张明华，柴 栋，王东晓，李 芳，李渊源（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

替考拉宁与万古霉素同为糖肽类药物，两者抗菌谱相似，与万古霉素相比替考拉宁对肠球菌更为敏感，肾毒性风险较低，导致红人综合征较为罕见，目前广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的感染[1-3]。替考拉宁血药谷浓度与抗感染疗效之间有一定相关性，对于大多数革兰阳性菌感染，其谷浓度应至少达到10 μg·mL-1；对于心内膜炎或其他重度感染，谷浓度应达到15～30 μg·mL-1（高效液相色谱法测定）[2,4]。替考拉宁的蛋白结合率高达90%～95%，清除半衰期长（30～180 h），为使药物迅速达到有效治疗浓度，需给予负荷剂量，而目前临床中存在忽视给予负荷剂量或负荷剂量及维持剂量偏低的现象[1,5]。为了解替考拉宁常用治疗方案下血药浓度的达标情况，本研究回顾性分析我院替考拉宁血药浓度监测结果，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年12月1日至2018年12月31日于我院第一医学中心使用替考拉宁并在住院期间监测替考拉宁血药浓度患者的病例资料。

1.2 替考拉宁血药浓度监测

使用替考拉宁的患者，给药后于不同时间抽取静脉血3 mL于抗凝管中送检，4000 r·min-1离心10 min后取血浆。采用高效液相色谱法测定替考拉宁血药浓度，线性范围为3.125～100.000 μg·mL-1，精密度、准确度等均符合生物样本检测标准。

1.3 临床资料收集

收集患者基本资料，包括：性别、年龄、身高、体重、住院科室、血肌酐、血清白蛋白、用药方案、血药浓度监测时间以及血药浓度等。肌酐清除率（CrCl）采用Cockcroft-Gault公式计算，CrCl = [（140-年龄）×体重（kg）]/[血肌酐（μmol·L-1）×0.818]，女性患者需将计算结果乘以0.85，血肌酐采用患者替考拉宁血药浓度监测当天的化验结果，如果没有则采用前两天或后两天的结果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。对监测替考拉宁血药浓度患者的一般情况、住院科室、替考拉宁给药方案以及血药浓度分布等情况进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用卡方检验；以替考拉宁血药浓度＞ 10 μg·mL-1设定为血药浓度达标，计算样本血药浓度达标率；Logistic回归用于分析性别、年龄、身高、体重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累计剂量、累计剂量/体重和次剂量/体重等与血药浓度达标率的关系。以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2017年12月- 2018年12月我院第一医学中心有214例患者监测替考拉宁血药浓度，共监测替考拉宁血药浓度357例次，平均监测1.67次，93例患者进行多次监测。男性患者157例（65.3%），女性患者57例（34.7%）；年龄14～99岁，平均年龄（60.9±22.4）岁。体重34～115 kg，平均体重（65.1±12.7）kg。替考拉宁血药浓度监测样本的送检科室以血液病科、呼吸内科以及重症医学科为主，分别送检133例次（37.2%）、111例次（31.1%）和86例次（24.1%），占全部样本的92.4%。

2.2 替考拉宁的给药方案

入选患者的替考拉宁给药方案繁多（见表1），常见的给药方案为初始每12 h给药0.4 g连续3次或5次，其后维持剂量为0.4 g qd（133例，占62.2%）。大多数患者使用负荷剂量给药，初始未给予负荷剂量的患者为16例（7.5%），其中给药方案为0.2 g qd的1例，给药方案为0.4 g qd的15例。部分患者初始给予0.6 g ·次-1的负荷剂量，1例患者初始使用0.8 g ·次-1的负荷剂量。

表1 214例使用替考拉宁患者的给药方案Tab 1 Dosage regimen of 214 patients treated with teicoplanin

2.3 替考拉宁血药浓度监测时间分布

357例次血药浓度监测中，在替考拉宁给药第2 ～6天前监测的共计208例次（58.3%），其中以给药第2、4、5天前监测的比例最高，分别为54例次（15.1%）、51例次（14.3%）和51例次（14.3%）。给药第7～14天前监测的为101例次（28.2%），给药＞14 d监测的26例次（7.3%）。此外22例次血药浓度监测为中止替考拉宁治疗后监测，其中19例次血药浓度＜ 10 μg·mL-1。5例次样品采血时间为非给药前采血。

2.4 血药浓度监测情况

16例次替考拉宁血药浓度监测结果＜ 3.125 μg·mL-1，其余341例次血药浓度范围为3.16～87.93 μg·mL-1，平均浓度（11.31±8.20）μg·mL-1。总体样本中替考拉宁血药浓度＞10 μg·mL-1的比例为43.4%（表2）。除外22例次中止治疗后监测结果，给药第2或3天前监测替考拉宁血药浓度的达标率最低（30.4%），给药第4 ～6天前监测的达标率为40.3%，给药＞ 7 d监测血药浓度达标率逐渐提高，达到59.9%，不同时间监测血药浓度的达标率存在显著差异（P＜ 0.01）。

本研究对不同给药方案与血药谷浓度分布的关系进行分析（见表3）。使用A方案组（初始每12 h给药0.4 g连续3次，其后维持剂量0.4 g qd）的患者在治疗早期（2～6 d）血药谷浓度达标率为22.0%；使用B方案组（每12 h给药0.4 g连续5次，维持剂量0.4 g qd）的患者在治疗早期血药谷浓度达标率为35.6%。治疗初期每12 h给药0.4 g至少3 d的患者（C组），治疗早期血药谷浓度达标率明显升高，为68.4%。3组之间治疗早期血药谷浓度达标率存在显著性差异（P＜ 0.01）。

表2 替考拉宁血药浓度分布Tab 2 Distribution of plasma concentrations of teicoplanin

2.5 替考拉宁血药浓度的影响因素

本研究以性别、年龄、身高、体重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累计剂量、累计剂量/体重和次剂量/体重为自变量，替考拉宁血药浓度是否达标为因变量，进行Logistic回归分析。结果显示，血药浓度是否达标与肌酐清除率和累计剂量/体重相关（P＜ 0.05）。

3 讨论

3.1 替考拉宁治疗方案种类繁多

本研究发现临床中替考拉宁的给药方案多达10余种，最常见的方案为初始每12 h给药0.4 g连续3次，其后维持剂量0.4 g qd（43.5%）；其次为每12 h给药0.4 g连续5次，维持剂量0.4 g qd（18.7%）；给药剂量最小的方案为0.2 g qd；给药剂量最大的初始方案为每12 h给药0.8 g连续3次。临床中替考拉宁给药方案繁多可能与药品说明书的用法用量变更有关。2016年以前国内替考拉宁说明书对于中度感染给药方案为首剂0.4 g，维持剂量0.2 g qd；重度感染的方案为每12 h给药0.4 g连续3次，维持剂量为0.4 g qd，替考拉宁临床应用剂量专家共识曾指出我国当时说明书的推荐剂量与欧洲相比明显偏低。2017年替考拉宁（他格适®）说明书对给药剂量进行更新，对于复杂性皮肤和软组织感染、肺炎、复杂性尿道感染，推荐方案与过去治疗重度感染的方案相当；对于骨和关节感染、感染性心内膜炎推荐的方案为每12 h给予0.8 g（约相当于12 mg·kg-1）给药3～5次，维持剂量12 mg·kg-1qd；而国产药品说明书的给药剂量尚未变更。药品说明书的变更和差异可能导致临床用药困惑，而无法确定最佳的给药剂量，因此有必要探讨目前常用给药方案与血药浓度的关系。

根据更新后的说明书推荐，替考拉宁的负荷剂量为每12 h 给予0.8 g连续3～5次，但我院临床大多使用的为说明书中偏低的给药剂量，单次剂量普遍为0.4 g，极少有患者单次剂量使用0.6 g或0.8 g，提示临床对给药剂量较为保守。本研究发现仍有少数患者未使用负荷剂量，因此应加强对药动学/药效学和抗菌药物合理使用的宣传，提高临床对替考拉宁用法用量的认识。

3.2 替考拉宁血药浓度达标率低，不同给药方案的血药浓度达标率存在差异

目前多数研究认为，替考拉宁血药谷浓度＞10 μg·mL-1能够确保其治疗MRSA感染的早期疗效[1-2,6]，因此本研究以替考拉宁谷浓度＞10 μg·mL-1定义为血药谷浓度达标。研究发现替考拉宁血药浓度达标率偏低，第2～3天采血时达标率仅为30.4%，而给药7 d后血药浓度达标率达到59.8%，不同时间监测的血药浓度达标率存在显著差异。Pea等[7]回顾性分析了829例次替考拉宁血药浓度结果，发现治疗第2、4、7、11、15日，血药谷浓度达到预期水平（≥10 μg·mL-1）的比例分别为3.2%、35.0%、70.0%、90.0%、95.0%。本研究与Pea等[7]报道结果相似，提示随着给药天数的增加，替考拉宁达标率逐渐提高，这与替考拉宁半衰期长而达到稳态时间长以及使用不同的负荷给药方案等因素有关。

对不同给药方案的血药浓度进行分组分析，其中A方案为初始每12 h给药0.4 g连续3次，其后维持剂量0.4 g qd，为替考拉宁（他格适®）新版说明书中治疗复杂性皮肤和软组织感染、肺炎、复杂性尿道感染的推荐方案，本研究中43.5%的患者使用该方案，但患者在治疗早期血药谷浓度达标率仅为22.0%。梁培等[8]对68例次重症感染患者的替考拉宁血药浓度分析发现，30.9%达到目标范围（10～60 μg·mL-1）。何丹等[3]对195例患者的替考拉宁血药浓度分析发现，113例老年患者谷浓度达标率为34.6%，82例非老年患者谷浓度达标率为13.2%。以上研究提示采用目前临床较为常用的方案时替考拉宁治疗早期血药谷浓度达标率不高。

表3 不同给药方案与替考拉宁血药浓度分布的关系Tab 3 The relationship between different dosing regimens and the distribution of plasma concentrations of teicoplanin

Sato等[9]报道，替考拉宁血药浓度与治疗初期前3日的平均给药剂量有关，平均剂量为266.7 mg或以下时，患者在第4日给药前的血药浓度均未超过10 μg·mL-1，而平均剂量＞ 533.3 mg时，血药浓度显著升高。本研究结果与其相似，B组和C组治疗早期血药谷浓度达标率分别为35.6%和68.4%，较A方案组明显升高，提示治疗初期增加替考拉宁日剂量可提高血药浓度的达标率。Ahn等[10]研究发现，替考拉宁每12 h给药0.4 g连续3次，维持剂量0.4 g qd，给药后第3天平均血药谷浓度＞10 μg·mL-1的比例为55.4%，AUC0-24/MIC≥125和345的达标率分别为69.7%和27.0%，提示该方案不足以有效治疗中性粒细胞缺乏伴发的金黄色葡萄球菌感染；若每12 h给药0.8 g连续3次，维持剂量0.4 g qd，给药后第3天平均血药谷浓度＞ 10 μg·mL-1的比例为86.1%，AUC0-24/MIC≥125和345的达标率分别为77.3%和45.2%，可提高临床疗效。本研究中1例患者使用0.8 g q 12 h的负荷剂量，该患者第2天给药前替考拉宁血药浓度为21.2 μg·mL-1。王艳红等[11]对10例患者进行监测，治疗方案为替考拉宁每12 h给药0.8 g连续3～5次，维持剂量0.4～0.8 g qd，血药谷浓度均＞ 10 μg·mL-1（13.9～45.2 μg·mL-1）。目前一般将替考拉宁谷浓度＞ 60 μg·mL-1视为毒性相关浓度[12]，安全范围相对较大，提示对于严重耐药革兰阳性菌感染的患者，建议使用说明书推荐的每12 h给药0.8 g连续3～5次的负荷剂量，以使替考拉宁在治疗早期达到理想的浓度。

3.3 替考拉宁血药浓度监测的意义

血药浓度是影响替考拉宁治疗成功率以及剂量调整的重要指标。Tobin等[6]对1994-2006年英国抗菌药物参考实验室的10 297例次替考拉宁血药浓度结果进行分析，血药谷浓度＜10 μg·mL-1患者的比例从1994 年的23%下降至2006年的13%，提示治疗药物监测有助于确保足够的药物暴露，提高血药浓度达标率。本研究发现血药浓度是否达标与肌酐清除率和累计剂量/体重相关。对于老年人、儿童、重症感染以及肾功能不全等特殊患者，替考拉宁的药动学参数可能与正常患者不同[13]。肌酐清除率、是否给予负荷剂量、累计剂量/体重以及特殊病生理状况等影响因素常单一或多个存在于患者个体中，导致按标准剂量给药难以达到有效血药浓度或超过不良反应预警浓度。目前我院替考拉宁血药浓度监测比例较低，还存在个别样品采血时间不合理等问题，有必要加强临床对治疗药物监测的认识，提高血药浓度监测的指导意义。

综上所述，目前替考拉宁在我院临床监测中血药浓度达标率低，个体差异大。采用每12 h给药0.4 g连续3次，其后维持剂量0.4 g qd的常规治疗方案，替考拉宁早期血药浓度难以达标，初始治疗时增大给药剂量和频次可提高血药浓度达标率。应加强临床对治疗药物监测的重视程度，尤其是对新生儿、儿童、老年人、肾功能异常以及危重患者等积极开展替考拉宁血药浓度监测，根据血药浓度监测进行个体化给药，优化替考拉宁的给药方案，增加目标谷浓度的达标率，保障用药安全有效。