低频重复经颅磁刺激联合计算机认知功能训练治疗脑卒中后记忆功能障碍的效果研究

孙丹丹 刘佳 宋涛 张长杰

记忆力下降是脑卒中患者认知功能障碍的首要特征，甚至是部分患者的主要表现[1]。记忆功能障碍不仅表现在记忆力下降，而且还会引起一系列情绪和行为异常，后者实质为精神心理的改变，若不予以纠正，可能会进一步恶化注意力、计算力、辨识等执行功能，类似一种恶性循环，最终严重影响患者的生活质量。然而，目前尚无有效的药物治疗可以明显改善脑卒中患者的记忆功能，如何帮助卒中患者恢复记忆功能是亟待解决的问题。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以诱导损伤的中枢神经突触再生，提高中枢神经突触的可塑性，使受损的神经功能得以重建。rTMS线圈内拥有高强度磁场，可在大脑深部产生感应电流的物理作用，对大脑局部或功能相关远隔区域起到调控作用，产生持续刺激的生物学效应[2]。rTMS的生物学作用取决于其治疗参数，其中，以频率最为核心。学术界多认为频率>1 Hz为高频刺激，≤1 Hz为低频刺激[3]。高频刺激可使神经元细胞Ca2+内流增多，产生长时程的增强效应，低频刺激可使得神经元细胞Ca2+内流减少，产生长时程的抑制效应[4]。本研究通过低频(1 Hz)rTMS治疗，对比观察治疗前与治疗后不同时间点的2组脑卒中患者韦氏记忆量表评分(wechsler memory scale，WMS)、蒙特利尔认知评定量表(MoCA)评分以及P300潜伏期和波幅的变化，期望为低频rTMS应用于临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湖南省人民医院康复医学科于2016年10月至2018年1月收治的住院患者1 809例中的60例，根据电脑随机自动分配法，将这60例分为对照组和治疗组，每组30例。对照组出现慢性脑积水1例，再发脑卒中1例；治疗组出现外伤后硬膜下血肿1例；共3例患者退出研究。2组在年龄、性别比、病程、脑卒中类型及常见基础疾病等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得相关伦理批准与支持，患者及其家属知情并签署同意书。见表1。

表1 2组患者基线资料情况

1.2 方法 对照组常规给予计算机认知功能训练；治疗(低频rTMS)组，使用低频rTMS治疗联合计算机认知功能训练。2组患者均常规使用脑卒中二级预防药物，但未使用改善认知功能的典型药物(如美金刚、多奈哌齐等)。

1.3 疗效判定 于治疗前、治疗2周、治疗4周及治疗6周时，进行WMS评分和MoCA评分，P300测试评估低频重复经颅磁刺激(rTMS)对脑卒中后认知障碍患者记忆功能的治疗效果。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后WMS评分比较 与治疗前相比，治疗2周时，2组的WMS评分无明显上升(P>0.05)；治疗4周时，2组的WMS评分仍无明显上升(P>0.05)；治疗6周时，2组的WMS评分均有不同程度上升，差异有统计学意义(P<0.05)。2组组内不同时间点整体比较，差异均有统计学意义(P<0.001)。与对照组相比，治疗2周时，治疗组的WMS评分无明显上升(P=0.200)；治疗4周时，治疗组的WMS评分仍无明显上升(P=0.698)；治疗6周时，治疗组WMS评分显著上升，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 2组患者不同时间点WMS评分比较 分,

2.2 2组患者治疗前后MoCA评分变化比较 治疗2周时，2组MoCA评分均变化不明显(P>0.05)，甚至治疗组还略有降低；治疗4周时，2组MoCA评分较治疗前和2周时有不同程度上升，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6周时，2组MoCA评分较前面3个时间明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，治疗2周时，治疗组MoCA评分不升反降了一点，差异无统计学意义(P=0.64)；治疗4周时，治疗组患者的MoCA评分较前明显上升，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗6周时，治疗组MoCA评分上升较前更为显著，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 2组患者不同时间点MoCA评分比较 分,

2.3 2组患者治疗前后P300比较

2.3.1 2组患者治疗前后P300潜伏期比较:与治疗前相比，治疗2周时，2组患者的P300潜伏期缩短不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周时，2组患者的P300潜伏期有不同程度缩短，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6周时，2组患者的P300潜伏期较前进一步缩短，差异有统计学意义(P<0.001)。另外，2组患者的P300潜伏期不同时间点整体分别比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，治疗2周时，治疗组患者P300潜伏期不明显，差异无统计学意义(P=0.178)；治疗4周时，治疗组患者的P300潜伏期明显缩短，差异有统计学意义(P=0.02)；治疗6周时，治疗组P300潜伏期明显缩短，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组患者不同时间点P300潜伏期比较

2.3.2 2组患者治疗前后P300波幅比较:与治疗前相比，治疗2周时，2组P300波幅升高不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周时，2组P300波幅有不同程度升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6周时，2组P300波幅明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。另外，2组不同时间点波幅整体分别比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，治疗2周时，治疗组P300波幅变化不明显，差异无统计学意义(P=0.914)；治疗4周时，治疗组P300波幅升高明显，差异有统计学意义(P=0.046)；治疗6周时，治疗组P300波幅显著升高，差异有统计学意义(P=0.028)。见表5。

2.4 2组不良反应比较 对照组出现慢性脑积水1例，再发缺血性脑卒中1例，治疗组出现跌倒外伤后硬膜下血肿1例，3例患者均退出研究。另外治疗组有2例患者在rTMS治疗开始时诉有头皮麻木，1例头痛不适，经解释及安慰后，均逐渐适应治疗，未再诉其他不适。所有患者未见癫痫发作。

表5 2组患者不同时间点P300波幅比较

3 讨论

3.1 低频rTMS治疗脑卒中后记忆功能障碍的机制及优势 据资料显示：目前我国脑卒中患者约有7 000万人，>50%的患者伴有认知功能障碍，其中以记忆力障碍最为突出(发生率约为45.4%)[5]。同时，约1/3脑卒中后认知功能障碍患者因未得到及时有效的治疗，最终发展为痴呆[6-8]，严重影响了患者的躯体功能及生活质量。因患者的学习能力和执行功能严重下降，可能部分患者还伴有抑郁、焦虑情绪等精神障碍，致使患者康复训练依从性差，从根本上降低了临床疗效，阻碍了患者的康复之路，造成不同程度残疾，给家庭及社会造成严重的负担。

近年来，随着科技的快速进步，专家学者对脑卒中后功能康复的研究也逐渐深入。rTMS作为一种新型物理因子治疗方式，被广泛应用于脑卒中康复治疗中。rTMS作用原理：通电线圈产生脉冲磁场诱发感应电场作用于神经系统，将磁信号无衰减的传送到大脑皮层，使细胞产生感应电流促进细胞内离子流动，神经元的整体膜电位发生去极化反应或者超极化反应，当刺激强度达到阈电位时产生动作电位；同时也影响着突触内钙离子浓度调控，使突触的传递增强或减弱[9]。同时，rTMS利用磁场的力学效应，可改善血液粘度与微循环，促进脑区血液循环，减少病灶或功能区域炎性因子的释放，调节脑皮质兴奋性及信号通路，影响多种神经递质的传递及基因表达等，以达到促进神经功能恢复的作用[10]。

根据频率参数的不同，rTMS可分为低频和高频两种，两种频率对大脑皮层局部的兴奋及抑制作用不同。高频刺激对神经元细胞具有兴奋作用，而低频刺激对神经元细胞可能具有抑制作用。低频rTMS还具有调节神经递质分泌及释放，促进神经营养因子的分泌，从而在一定程度上修复未完全受损的神经细胞[11]；高频刺激可诱导突触传递功能长时程增强，不仅可以促进突触素、N-甲基-D-天冬氨酸受体的表达，还可以调节脑神经递质如多巴胺、乙酰胆碱的释放，增加突触的传递效能，调节神经递质的代谢，从而改善神经功能，促进认知功能的恢复[12,13]。有研究发现，帕金森病患者在安装DBS手术时，术中监测核团能量的变化，可以观察到神经系统存在多种节律性同步活动[14,15]。低频rTMS利用这种同步震荡改善患者认知能力，可能与低频rTMS促进神经细胞树突芽生、突触重建及受损的神经功能恢复等相关；长期应用低频rTMS对相应的大脑皮层进行刺激，所产生的相应记忆会被大脑皮层储存起来，再次作用局部时可以在原有的基础上产生新的效果，并且具有累积效应[16]。与神经保护及学习记忆有关的脑源性神经营养因子的分泌水平，可通过低频rTMS治疗得到提高，神经元突触功能被保护后促进大脑功能修复，进而改善认知记忆等功能。

虽然高频率rTMS在改善脑功能疗效的机制比较明确[17,18]，但是高频rTMS存在诱发癫痫发作的风险、患者舒适度及耐受等问题，安全性及长期治疗需要进一步探索，故目前低频rTMS治疗脑卒中后记忆功能障碍仍具有一定优势。

3.2 WMS评分、 MoCA评分及P300在评价脑功能的作用 本研究中WMS量表内容包括长时记忆、短时记忆及瞬时记忆3个维度，较为全面反映正常成人记忆力规律及效率。有研究发现，WMS量表与脑的功能及结构存在密切关系，能从脑的结构及功能方面反映个体记忆功能，一定程度上体现神经生物学特征，能较为客观地评价临床疾病所导致的记忆缺陷程度[19,20]。MoCA量表是由学者参照MMSE量表及临床经验而制定的，对轻度认知功能障碍及阿尔茨海默病患者早期的脑功能评估具有较好的敏感性及特异性，但与研究对象的教育程度、文化背景、年龄及疾病等相关，实际操作中具有一定差异性[21-23]。神经电生理检测方法被广泛应用于脑认知神经科学研究中。其中，P300事件相关电位可反映认知过程中大脑的电生理改变[24-26]。主要观察指标包括潜伏期和波幅。其中，P300潜伏期在监测中主要反映患者大脑对刺激进行辨认、识别及处理的速度；P300波幅则集中反映人的大脑对外界信息的感知能力及信息加工时有效动用自身大脑资源的程度[26]。目前，P300用于脑卒中后认知功能的检测和评估，在痴呆的应用价值已得认同，其潜伏期和波幅的电生理学指标具有客观、特异及敏感性等特征，且不受患者受教育水平影响，对临床脑卒中后认知功能障碍的评估具有重要指导意义[24-28]。研究表明，MoCA量表或MMSE量表联合P300用于临床脑卒中以判断是否存在认知功能障碍及严重程度，可减少变异性，客观反映患者脑功能的动态变化[29,30]。本研究采用WMS评分、 MoCA评分及P300联合评估脑卒中后认知功能障碍患者的记忆功能，获得一定价值的临床数据。

3.3 本研究设计及数据分析 研究指出，背外侧前额叶皮质区(DLPFC)与言语和记忆功能有关，左侧背外侧前额皮质处理记忆信息非常重要，右侧DLPFC与逻辑、推理关系密切[31,32]。本试验入组的患者均为大脑中动脉及其分支血管病变，采用rTMS刺激健侧DLPFC，从而观察治疗前后患者记忆功能的恢复情况。当rTMS刺激强度达到阈电位时，大脑皮质神经细胞产生动作电位。虽然传统的观点认为：高频(>1 Hz)rTMS对大脑皮质具有兴奋作用，低频(≤1 Hz)rTMS对大脑皮质细胞具有抑制作用[16-18]。但是，大脑皮层神经元具有多样性特征，其是否发挥生物学功能取决于其突触功能状态。突触功能与突触的物理结构及化学成分相关，故脑内存在兴奋性神经元和抑制性神经元。纵然低频具有降低兴奋性特征，若降低的是兴奋性神经元，则会取得相反的生物学效应；若降低的是抑制性神经元，则会起到“负负得正”的兴奋性作用。本试验选择低频rTMS作用于健侧背外侧前额叶皮质区抑制健侧大脑皮层，减少健侧大脑半球对患侧大脑半球的交互性抑制作用，从而达到改善患侧皮层的抑制状态。治疗2周、4周及6周，采用WMS量表、 MoCA量表、P300潜伏期及波幅进行联合评估，动态反应脑卒中后认知功能障碍患者记忆力恢复特征。

本研究中，2组周MS评分在治疗2周及治疗4周时，与同组治疗前比较，无明显差异(P>0.05)，而治疗6周时，与同组治疗前所有时间段比较，均有显著差异(P<0.05)，提示WMS量表在评估脑卒中后认知障碍患者的记忆力敏感性可能不足。脑卒中后记忆功能障碍的临床疗效缓慢，需要长时间观察和治疗。同时，治疗组在6周时，WMS评分明显高于同期对照组(P<0.01)，提示在计算机认知康复训练基础上辅以低频rTMS治疗，能进一步改善患者记忆障碍缺陷。从治疗时程来看，低频rTMS对记忆功能的临床效应可能逐渐累积的。

就MoCA和P300而言，先进行组内比较：在治疗2周及治疗4周时，2组MoCA评分及P300波幅呈上升趋势，而P300潜伏期呈下降趋势；治疗6W后，MoCA评分及P300波幅均较治疗前显著增高，P300潜伏期较治疗前明显缩短。组间比较：治疗6周后，治疗组P300潜伏期与对照组比较，显示潜伏期明显缩短，MoCA评分及P300波幅均较对照组明显升高。提示低频rTMS和认知功能训练协同，可以更好地改善脑卒中后认知障碍患者的记忆功能。相关资料显示，rTMS可以促进脑源性神经营养因子的分泌及其相关基因的表达，而脑源性神经营养因子的分泌在与突触可塑性有关的海马LTD诱导中发挥重要作用，与学习记忆过程密切关联，这可能是P300波幅和潜伏期改变的神经电生理的理论基础[33-36]。本研究利用计算机认知功能康复训练联合rTMS治疗脑卒中认知障碍的患者，通过多种评定手段发现：当记忆力尚未改善时，P300已经可以检测到潜伏期和波幅的变化，提示P300可以作为检测早期认知功能改变的电生理指标。所以，P300与MoCA评估量表相结合对脑卒中后认知功能进行评价，能更好地提高疗效的客观性与准确性，使评价更具有可信性。

另有学者研究发现，脑卒中患者认知功能子指标的恢复具有差异性[37-39]。一般首先是注意力、理解等功能的恢复，其次再是学习记忆能力的重建，从而达到全面的认知康复[40]。本研究发现计算机认知康复训练联合rTMS治疗4W时，患者MoCA评分上升的同时，WMS量表得分却无显著提升，提示在认知功能康复过程中，记忆力恢复可能晚于其它认知指标。究其原因，可能是由于康复训练和环境刺激有助于促进计算力、定向力、注意力等神经环路的早期重建，而记忆环路的重建和储存具有时间依赖性；也有可能是因为记忆环路重建需要以注意力、定向力等神经环路重建为基础。据此，我们推测认知领域非记忆功能的早期康复可能有助于后期记忆功能的提高，此观点有待于对认知子指标的进一步深入研究。当然本研究也存在以下不足：(1)样本量小，可能存在数据偏倚；(2)缺少假刺激作为阴性对照；(3)评估指标单一化，可以进一步完善MMSE、注意力及执行功能评定；(4)就脑卒中患者而言，6周的时程在功能康复的过程中是短暂的，可以进一步随访这些患者的记忆力等认知状况；(5)可结合fMRI、PET及脑远红外成像技术，深入研究记忆力破坏及恢复的脑环路机制。

综上所述，低频rTMS治疗脑卒中患者认知功能障碍，能促进记忆功能恢复；低频rTMS对脑卒中认知障碍患者记忆力的作用效果具有时间依赖性，非记忆认知成分的恢复早于记忆功能恢复。