腹腔镜下卵巢打孔术联合来曲唑治疗难治性多囊卵巢综合征对患者卵巢储备功能及卵巢间质血流动力学的影响

赵晓丹 郑晓红 许晓立 李慧 郭影 苑辉 郭钰英 戴芳芳 郑波

有正常性生活，未经避孕1年未妊娠者，称为不孕症，统计显示我国不孕症发病率为7%～17%，且有发病率增高、发病年龄年轻化趋势[1,2]。不孕因素可能在女方、男方或男女双方，其中女方约占45%。以排卵障碍和输卵管因素居多。多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄女性常见的内分泌紊乱性疾病，发病率已超过子宫内膜异位症，是无排卵性不孕的主要病因，是一组卵巢功能障碍、高雄激素表现和卵巢多囊状态的综合征[3]。PCOS相关性不孕是由多种因素协同作用造成的，如免疫因素、内分泌因素、遗传因素等[4,5]。但PCOS治疗尚无统一的治疗方案，多遵循综合化、个体化的原则。PCOS患者首要的治疗是诱发排卵，在调整生活方式，降低体重的基础上，应用抗雌激素类药物CC治疗是目前一线的治疗方案，但部分患者治疗后仍无排卵迹象，其疗效还有待进一步提高。腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)是目前手术治疗PCOS的首选外科方法，但妊娠率不足50%，且效果不持久，有复发的可能[6]。我们对部分难治性PCOS不孕患者实施腹腔镜下卵巢打孔手术联合来曲唑治疗，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年10月至2014年10月我院妇科收治的78例难治性PCOS不孕患者，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组39例。观察组：年龄27～39岁，平均年龄(32.17±5.29)岁；原发性不孕25例，继发性不孕14例；不孕时间2～6年，平均(2.18±0.76)年；有流产史者9例；闭经14例，月经稀发20例，功能失调性子宫出血5例，肥胖14例。对照组：年龄26～39岁，平均年龄(33.58±4.19)岁；原发性不孕27例，继发性不孕12例；不孕时间2～6年，平均(2.66±0.48年)；有流产史者11例；闭经13例，月经稀发22例，功能失调性子宫出血4例，肥胖16例。2组患者平均年龄、不孕时间等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合PCOS的诊断标准，且未避孕时间≥1年未妊娠；②CC抵抗；③子宫输卵管碘油造影证实双侧输卵管通畅，且男方精液分析正常；④征得患者及家属同意；⑤检查无手术禁忌证。

1.2.2 排除标准：①其他原因导致的高雄激素血征；②伴有严重的心、肝、肾功能不全者；③伴发急性生殖道感染、盆腔占位性病变、子宫后倾固定、子宫直肠陷凹封闭者；④有卵巢手术史或卵巢疾病史者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:行腹腔镜下卵巢打孔手术。患者完善关检查，宫腔镜检查宫腔内未见明显异常后，于月经或撤退性出血干净后3～7 d行腹腔镜下卵巢打孔术。取膀胱截石位，气管插管全身麻醉，脐部做1 cm切口，形成气腹后腹腔镜进腹探查，顺序全面观察盆腹腔脏器情况，尤其是子宫、卵巢及输卵管情况。充分显露卵巢，采用单极电凝针于卵巢皮质进行打孔，根据卵巢大小，每侧各打4～6孔，并使其均匀分布，打孔直径2～4 mm，深度2～4 mm，每次时间3～4 s，电凝时间2～4 s。行卵巢打孔时切勿电灼卵巢门，以免影响术后卵巢血供。常规行双侧输卵管亚甲蓝通液术，术毕用500 ml 0.9%氯化钠溶液冲洗盆腔并吸净，手术创面喷洒防粘连液，关腹。术日常规应用抗生素5 d，出院。

1.3.2 观察组:于月经或撤退性出血干净后3～7 d行腹腔镜下卵巢打孔术。于术后第1个月月经周期或黄体酮撤退性出血第3天起口服来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司)2.5 mg/d，连服5 d，可连续应用3个月经周期。

1.4 观察指标 于2组患者治疗前、后3个月月经周期第5天，抽取2组患者清晨空腹静脉血，离心取血清，采用化学发光分析法测定血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雄激素(T)、雌二醇(E2)水平及垂体泌乳素(PRL)水平。采用酶联免疫吸附法测定血清抗苗勒管激素(AMH)水平。采用B超监测卵泡发育和排情况，并检测卵巢基质血流动力学参数，包括搏动指数(PI)、基质血流收缩期峰速(PSV)及舒张期最低血流(EDV)；比较2组治疗周期内排卵率及随访6个月的受孕率及妊娠结局情况。

2 结果

2.1 2组患者激素水平及AMH比较 治疗3个月后，2组患者FSH水平较治疗前升高，LH、T、LH/FSH及AMH降低，差异有统计学意义(P<0.05)，PRL及E2水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组组间比较，治疗前各激素水平及AMH差异无统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组FSH水平高于对照组，LH、T、LH/FSH及AMH低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者激素水平及AMH比较

2.2 2组患者B超检测结果比较 治疗后，2组患者与治疗前比较，卵巢体积缩小，窦卵泡数减少，卵巢基质血流动力学PSV、RI及EDV降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组卵巢体积缩小、窦卵泡数减少，卵巢基质血流动力学PSV、RI及EDV降低明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者B超检测结果比较

2.3 2组排卵及妊娠情况比较 2组3个月内月经正常率差异无统计学意义(P>0.05)，但排卵率有统计差异(P<0.05)，观察组高于对照组(P<0.05)，6个月内妊娠率也高于对照组(P<0.05)，但流产率低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组排卵及妊娠情况比较 n=39,例(%)

3 讨论

PCOS是一组较复杂的病变，不仅是女性排卵障碍引起的主要不孕原因之一，而且还伴有各种代谢异常，发病机制尚不明确，因此PCOS不孕症的治疗较困难。目前，对于PCOS不孕症的治疗，在强调调经、降低雄激素、控体重等基础治疗，采用药物促排卵、手术、辅助生殖技术等方式治疗。CC是PCOS无排卵患者诱发排卵的一线药物，价格低廉，口服剂量小，不良反应少，尚无明确证据显示该药对妊娠产生不良反应，临床较为安全。但服用CC排卵率高(75%～90%)、妊娠率低(30%～40%)，且有15%～40%的患者增加剂量仍无排卵，因其血清LH浓度升高及抗雌激素样作用影响子宫内膜增生和宫颈黏液性状，引起如宫颈黏液质量差、子宫内膜薄、子宫内膜成熟延迟、卵巢过激等改变，造成排卵与妊娠互相矛盾，从而形成难治性PCOS，是临床棘手的难题[7]。对这类患者的治疗，临床有服用外源性促性腺激素类药物、手术及辅助生殖技术。外源性促性腺激素类药物费用昂贵，会增加多胎妊娠的发生率，必须在超声下严密监测卵泡的发育，且有发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)等严重并发症的危险[8]。辅助生殖技术费用昂贵，对医院条件要求也较高，为三线治疗方案。因此手术治疗是一种选择。

目前，LOD可作为CC抵抗后的首选促排卵方法，其治疗的确切机制并不明确。有研究推测，可能为卵巢打孔破坏了部分卵巢间质和引流了含有高浓度雄激素的卵泡，降低了卵巢源性雄激素、抑制素等分泌，血清雄激素水平下降，减少对垂体分泌LH的正反馈作用，减少LH的分泌，也解除了雌激素对FSH的负反馈，使FSH水平升高，LH/FSH比值降低，从而阻断PCOS患者体内高LH和高雄激素的恶性循环，使卵泡发育恢复正常[9]。还有研究认为，LOD释放出卵泡液后，卵巢张力减少，卵巢组织压力减少，局部血液循环得到改善，间质水肿消退，有助于卵巢功能的恢复与卵泡成熟；手术还破除了增厚的卵泡，从而易于排卵[10]。LOD较促性腺激素治疗有以下优势：(1)与促性腺激素治疗效果相同；(2)成本低，无需复杂监控，随访简单，患者依从性好；(3)单次治疗可建立重复排卵周期及潜在妊娠可能，以减轻患者长期吃药的负担及久治不孕的焦虑心情；(4)腹腔镜下能发现微小病灶，使治疗更加彻底，疗效确切可靠；(5)避免OHSS；(6)不增加多胎妊娠概率。另外，LOD为微创手术，创伤小、时间短、康复快，盆腔粘连等并发症发生率低，临床易于推广。LOD的缺点主要是需要全身麻醉和手术，可能引起相应的并发症；并不能从病因上进行根治，因此术后会复发。此外最主要的是，目前虽然LOD术后恢复排卵率与妊娠率各家报道均不一致，但疗效通常不足50%[11]。LOD如术后结合药物治疗，可明显改善患者的排卵受孕机会。

来曲唑为高效、可逆的第三代特异性非甾体芳香化酶抑制剂，同时在外周卵巢内雄激素暂时性增多，可加强生长的卵泡表达FSH受体，从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性，有助于进一步刺激卵泡发育。研究发现，来曲唑用于促排卵治疗的主要优点是促发单个卵泡，还能产生生理水平的性激素，这对于PCOS患者来说是非常必要的，能够有效提高妊娠率[12]。与CC相比，来曲唑的半衰期仅为45 h，在排卵或胚胎种植前有足够的时间从体内完全清除，其诱导排卵所致的暂时性低雌激素状态不会影响到卵泡的生长、受精及妊娠，保留垂体和下丘脑反馈的正常调节，理论上具有更高的妊娠率[13]。相关研究也证实，来曲唑较CC有更高的生化和临床妊娠率、活产率和累积排卵率，较低的卵巢过度刺激率[14]。

本研究显示，观察组排卵率、妊娠率高于对照组(P<0.05)，流产率低于对照组(P<0.05)。2组治疗后FSH水平均较治疗前升高，LH、T、LH/FSH降低，且2组组间比较差异也有统计学意义(P<0.05)。提示LOD可降低雄激素水平，促使卵泡发育成熟，而加用来曲唑能很快诱发正常的性激素分泌。PCOS患者本身存在卵巢储备功能的过度。血清基础AMH及B超下的卵巢窦卵泡数、卵巢容积等可作为卵巢储备功能的评价指标。AMH是反映卵巢储备功能最有效的指标之一，其水平下降表示卵巢储备功能衰退，而当其检测值>6.8 ng/ml时，提示可能患有PCOS。高雄激素可引起不成熟的卵泡数目增多，可促使AMH分泌，故PCOS患者血清中AMH浓度升高[15]。AMH可以通过抑制颗粒细胞芳香化酶活性影响雌激素合成，致使雄激素向雌激素转化受阻，造成血清中雄激素水平升高，形成恶性循环。PCOS患者存在窦状卵泡数目增加及卵巢体积增大的现象[16]。研究表明，卵巢内分泌功能对卵巢血供起决定性作用，卵巢动脉与子宫脉动血流的变化随着激素水平的变化有一定的周期性。卵巢组织中的血流灌注增加，会使患者卵泡的发育、性激素水平出现相应的变化，影响卵泡发育状态、排卵情况[17]。卵巢动脉的血流速度，数值越高说明血流灌注越好，而搏动指数和阻力指数越低时说明血流灌注越高。本研究显示，治疗后，2组AMH降低，卵巢体积缩小，窦卵泡数减少，卵巢基质血流动力学PSV、RI及EDV降低，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。说明LOD手术联合术后来曲唑治疗，可明显改善PCOS患者的卵巢储备功能及卵巢血流动力学，通过卵巢的血供，从而提高排卵率、妊娠率。

综上所述，LOD手术联合术后来曲唑治疗PCOS能改善患者子卵巢储备功能及卵巢动脉血流，提高妊娠率，降低流产率，具有研究价值。