叶酸与妊娠期糖尿病关系的研究进展

周雅 赵梅

摘 要：目的：评价叶酸对妊娠期糖尿病（GDM）的影响。方法：检索PubMed、EBSCO、维普、万方数据库和中国期刊全文数据库（CNKI）近 10 年间发表的有关叶酸与GDM关系的实验性研究、病例对照研究和队列研究，并进行综合探讨。结果：共纳入20篇文献，综述结果显示：妊娠期糖尿病孕妇叶酸水平较正常孕妇降低;围孕期女性孕前摄入膳食叶酸与妊娠期糖尿病的发生无关;叶酸补充剂对妊娠期糖尿病的影响尚不能确定。结论：孕妇叶酸水平和GDM发生发展存在关联性，膳食叶酸与GDM发生无关，叶酸补充剂对GDM的影响不确定。

关键词：妊娠期糖尿病;血清叶酸;膳食叶酸;叶酸补充剂

国际糖尿病联合会 （IDF）公布2017年全球20～49岁妊娠妇女妊娠期糖尿病（GDM）发病率为14%[1-2]，而2013年我国妊娠期高血糖症妇女已达到130万，位居第二，GDM占全部妊娠的1.5%[3]，GDM已成为我国孕妇孕期常见的并发症。随着新的GDM诊断标准的采用、生活方式的改变及高龄孕产妇增加，我国GDM患病率也在逐年攀升[4-5]。GDM可致明显不良妊娠结局，易发生早产、流产、巨大儿等，且GDM孕妇产后发生2型糖尿病风险会增加，子代肥胖、代谢性疾病发生风险也明显上升[6]。考虑到GDM的高患病率以及其进一步增高的趋势，及它对母体及后代健康的影响，GDM已经成为重要公共卫生问题。因此，探讨影响GDM发病风险的相关因素，继而对其高危人群进行干预，已成为当前研究的重点。目前国内外研究普遍认为，GDM发病机制主要与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能减退密切相关[7]，而叶酸又在糖脂代谢中发挥着重要作用。研究显示，给伴有肥胖的2型糖尿病患者补充叶酸饮食，能够明显改善患者的胰岛素敏感性[8]。动物模型中也发现，长期叶酸缺乏可引起小鼠肥胖和胰岛素抵抗[9]，而补充叶酸能够改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性[10]。因此，探讨叶酸对GDM的影响，合理补充叶酸至关重要。本文主要就叶酸水平、膳食叶酸及叶酸补充剂三个方面来综述近年来叶酸对GDM影响的研究进展。

1 叶酸概述

叶酸是人体必需的一种水溶性B组维生素[11]，广泛存在于食物中，以柑橘类水果、动物肝脏、绿色蔬菜和豆类中含量较高。人体不能合成叶酸，只能从食物或补充剂中获取。天然食物中叶酸不稳定，极易分解，在食物贮存与烹饪过程中可损失 50%～70%，且天然食物中的叶酸主要以多聚谷氨酸的形式存在，不能被人体直接吸收利用，生物利用率较低（50%）。药物或补充剂叶酸是叶酸的合成形式，性质稳定，可直接被人体吸收，生物利用率较高（90%）[12]。叶酸作为体内一碳单位的载体，在DNA合成、修复和甲基化中发挥着至关重要的作用，同时叶酸也是细胞内核酸合成的必需成分，参与细胞的增殖与分化[13]。但叶酸在人体中并不能直接产生作用，需要经叶酸还原酶的作用以四氢叶酸活性形式参与体内重要物质的生物合成及代谢转化，以甲基四氢叶酸形式存在于血液中[14]。

2 叶酸对妊娠期糖尿病的影响

2.1 叶酸水平对妊娠期糖尿病的影响

目前研究普遍用血清（血浆）叶酸或红细胞叶酸水平来反映母体叶酸水平。其中，血清（血浆）叶酸浓度反映个体近期叶酸摄入状况[15]，而红细胞叶酸浓度反映个体近3个月内叶酸摄入状况，是叶酸长期营养状况的重要评价指标[16]。我国建议围孕期女性以红细胞叶酸低于400ng/m L（906 nmol/L）时判定为叶酸不足[17]。吴俊妍等[18]对656例孕妇进行为期1年的研究，分别在建卡时、OGTT时、孕32周时测定血清叶酸水平，发现孕早期、孕中期、孕晚期GDM孕妇组血清叶酸水平皆低于正常孕妇组。王淑贞等[19]研究发现，孕中期孕妇血清叶酸水平与GDM发病风险之间存在关联，孕期补充叶酸可以降低孕妇的发病风险。陈雪等[20]在分析孕中期GDM孕妇血清叶酸水平的结果时发现，与正常孕妇相比，GDM孕妇叶酸水平下降。与该研究结果一致的是，韩娜等[21]研究表明，孕中期GDM孕妇组血清叶酸水平低于对照组。陈洪等[22]通过研究刚确诊的GDM孕妇血糖控制情况与叶酸水平的相关性发现，血糖控制满意组中血清叶酸水平均明显高于血糖控制不满意组，提示血清叶酸水平降低缺乏与患GDM可能存在较密切关系。张军等[23]通过探究陕西汉中地区叶酸浓度与GDM关联发现，孕中期及孕晚期GDM组血浆叶酸水平明显低于对照组。华肖杭[24]、张风芝等[25]研究同样显示，孕晚期GDM孕妇组血清叶酸水平较正常孕妇组显著降低。因此可见，在孕早期、孕中期、孕晚期，与正常孕妇相比，GDM孕妇组血清（血浆）叶酸水平较低。

2.2 膳食叶酸对妊娠期糖尿病的影响

目前评估膳食叶酸的摄入情况，主要是采用膳食调查方法，对个体或人群进行膳食营养状况调查，计算每人每日平均叶酸摄入量。中国营养学会2013年发布的《中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）》中提出孕妇整个孕期每日适宜摄入600μg叶酸，每日最高可摄入1 000μg[26]。Mengying Li 等[27]研究发现，围孕期女性孕前摄入膳食叶酸与GDM的发生无关。与此相同，澳大利亚的一项前瞻性纵向研究同样显示，孕前叶酸营养素摄入在GDM孕妇组与正常孕妇组无明显差异[28]。曹晓辉[29]研究显示，孕中期时GDM孕妇组与正常孕妇组相比，叶酸的每日摄入量无明显差异。一项挪威的纵向队列研究也同样发现，孕中期和孕晚期时GDM孕妇组与正常孕妇组相比，叶酸的每日摄入量无明显差异，提示膳食叶酸摄入量对GDM发病无影响[30]。虽然目前研究显示，孕前、孕中期、孕晚期膳食叶酸摄入在GDM孕妇组与正常孕妇中无明显差异，但是研究较少且缺乏有效证据，因此，有关膳食叶酸对GDM的影响尚需进一步研究证实。

2.3 叶酸补充剂对妊娠期糖尿病的影響

由于孕期胎儿、胎盘及母体组织的快速增长，孕妇对叶酸的需要量是非孕女性的5～10倍[31]，因此多个国家建议围孕期女性摄入叶酸补充剂[32-33]。中国卫生计划生育委员会从2009年开始就实施增补叶酸项目，要求孕龄期女性在孕前3个月及孕早期每天服用400μg的叶酸[34]。一项干预性研究显示，孕前补充叶酸会降低GDM的发病风险[35]。Mengying Li等[27]进行的一项前瞻性队列研究也同样显示，孕前补充叶酸越多，GDM发病风险越低。与该研究结果一致的是，华中科技大学的一项病例对照研究发现，孕前至孕早期叶酸补充时间长是GDM的保护因素[36]。与以上结果不一致的是，在一项探讨孕前及孕早期妇女叶酸补充时长与GDM风险之间的关系的前瞻性研究中发现，与服用叶酸≤60d的患者相比，未服用叶酸妇女及服用叶酸超过90d的妇女GDM发病率较高[37]。一项前瞻性队列研究也显示，单纯孕前或孕中期补充叶酸与GDM的发病无关，仅孕早期每日补充叶酸会增加2.25倍GDM的风险[38]。Qian Li等[39]关于孕期女性叶酸补充剂量与GDM发病风险的研究发现，孕前至孕中期每日补充叶酸大于0.8mg会增加GDM的发病风险。然而也有研究表明，妊娠期补充叶酸与GDM发生的风险并无明显相关性[40]。截至目前，叶酸补充剂对GDM的影响尚不能确定，这可能与补充时长、剂量、代谢水平均有关系，因此我们需要更多的研究去明确二者的关系。

综上所述，叶酸作为围孕期女性所需的必需维生素之一，与GDM的发生存在关联，但膳食叶酸及叶酸补充剂摄入量对GDM的影响有待于进一步的深入研究。

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