地衣芽孢杆菌联合铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染临床研究

蔡 博，田 蕾

锦州医科大学附属第一医院(锦州 121001)

幽门螺杆菌(HP)是定植于胃黏膜的螺旋状病菌，主要通过“口-口”、“粪-口”的途径进行传播，HP感染者多表现为反酸、烧心、腹胀、上腹痛和口臭等症状，若不接受HP根除治疗，可呈终生感染状态。HP作为相关胃肠疾病的常见致病菌，与消化性溃疡、慢性胃炎和胃癌等疾病发生进展密紧密相关[1-2]，被列为I类致癌原，因此HP感染者均应积极接受HP根除治疗。标准铋剂四联疗法是目前根除HP的主要手段，即铋剂、质子泵抑制剂(PPI)和两种抗菌药物联用2周，根除HP效果较好。但近些年随着抗菌药物滥用，HP耐药菌株和不良反应逐渐增多，铋剂四联疗法根除HP的敏感性有逐渐下降趋势。有报道[3]显示，近年间铋剂四联疗法的HP根除率从90%以上降至80%左右，且不同地区或人群耐药性差别较大，增加根除HP的难度。随着微生物学发展、HP与肠道菌群失衡关系的研究深入，益生菌制剂逐渐用于HP感染患者的辅助治疗，调节肠道菌群数量和缓解HP感染症状，但目前对益生菌制剂是否提高HP根除率尚无定论，既往报道结论差异较大，而且HP根除后仍存在复发可能，益生菌制剂能否降低HP感染复发风险需作进一步探讨[4]。本研究采用回顾性分析法，探讨地衣芽孢杆菌对接受标准铋剂四联疗法HP感染患者的影响。

资料和方法

1 一般资料 对2017年3月至2018年5月本院收治156例HP感染患者的临床随访资料进行回顾分析，病例纳入标准：入院接受快速尿素酶试验或14C尿素呼气试验(14C-UBT)检查证实HP感染；年龄20～70岁，均积极配合完成治疗和≥2年随访，保留完整的临床随访资料。排除标准：既往接受过抗HP相关治疗者；恶性溃疡、消化道活动性出血或穿孔、合并胃肠恶性肿瘤接受放化疗治疗者；哺乳妊娠期妇女；合并严重肝肾功能障碍、器质性病变、胃部手术史或精神心理疾病者；临床随访资料不全者。按治疗方案差异分成四联组(n=84)和研究组(n=72)，四联组男性41例，女性43例；年龄22～67岁，平均(42.70±8.03)岁；消化性溃疡48例，慢性胃炎36例。研究组男性35例，女性37例；年龄21～70岁，平均(42.74±8.05)岁；消化性溃疡40例，慢性胃炎32例。四联组和研究组上述基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，本研究获得医院伦理委员会审核通过。

2 治疗方法 ①四联组：接受标准铋剂四联疗法治疗，枸橼酸铋钾胶囊(国药准字H10920098)，0.6 g/次，2次/d；阿莫西林胶囊(国药准字H13023964)，1.0 g/次，2次/d；克拉霉素片(国药准字H20059139),0.5 g/次，2次/d；奥美拉唑肠溶胶囊(国药准字H10920092)，0.2 g/次，2次/d。②研究组：接受铋剂四联疗法联合地衣芽孢杆菌胶囊(国药准字S20083112)治疗，0.5 g/次，3次/d，地衣芽孢杆菌胶囊、抑酸剂或抗生素服用间隔2 h。两组均完成2周治疗，治疗后均停药1个月，门诊复查14C-UBT，治疗2周后通过电话、门诊复查等形式均成功随访2年。

3 观察指标 ①HP感染症状缓解效果：参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》中消化性溃疡、慢性胃炎症状评分法拟定评分标准，于入组治疗前和治疗2周并停药1个月后门诊复查时对反酸、上腹痛、烧心、腹胀4项主要HP感染症状进行评价，采用0～3的4级评分法，依次表示“无”、“偶尔”、“有时”、“经常”，得分越高表示该项症状愈明显，反之愈轻。②HP根除率：停药1个月后门诊复查时行14C-UBT检查，14C-DPM>100表示阳性，HP根除失败，否之为阴性，HP根除成功，计算HP根除率。HP根除失败者结合耐药分析制定敏感治疗方案，继续接受治疗。③不良反应发生率：统计两组恶心、头晕、腹泻、上腹不适、口苦、口干等常见不良反应发生情况，并计算总不良反应率，若1例患者合并多种不良反应，仍记为1例。④HP感染复发率：根据HP根除成功患者的2年随访资料，统计两组治疗结束后6个月、1年和2年的HP感染复发情况。

结 果

1 两组HP感染症状评分比较 见表1。两组治疗前反酸、上腹痛、烧心、腹胀等评分比较无统计学差异(P>0.05)；与治疗前比较，两组治疗后上述4项症状评分均有显著下降(P<0.05)；治疗后研究组上述4项症状评分显著低于四联组(P<0.05)。

表1 两组HP感染症状评分比较(分)

2 两组HP根除率比较 见表2。与治疗前比较，两组治疗后14C-DPM值均显著下降(P<0.05)，研究组治疗后14C-DPM值显著低于四联组(P<0.05)，但组间HP根除率比较无统计学差异(P>0.05)。

表2 两组HP根除效果比较

3 两组HP根除治疗不良反应发生情况比较 见表3。研究组HP根除治疗期间不良反应发生率8.33%，明显低于四联组的20.24%(P<0.05)。

表3 两组HP根除治疗不良反应发生情况比较[例(%)]

4 两组随访HP感染复发率比较 见表4。两组随访6个月、1年HP感染复发率比较无统计学差异(P>0.05)，研究组随访2年HP感染复发率显著低于四联组(P<0.05)。

表4 两组随访2年HP感染复发率比较

讨 论

HP对生长条件相对苛刻，微需氧，主要定植于人体口腔、呼吸道和消化道等部位，是迄今为止在人体胃内酸性环境下生存的唯一微生物种类。既往报道[5-6]指出，我国HP感染高达50%以上，世界范围内处于中等偏上水平，而且受地区经济发展水平、人口和民族分布、自然地理环境差异显著的影响，我国HP感染呈现有明显区域性特征，部分地区HP感染甚至高达80%～90%，直接参与塑造我国胃癌的地区分布格局。HP感染可引起胃黏膜慢性炎性病变，随HP感染病程延长，可引起胃部腺体萎缩和肠上皮化生等病理改变，增加癌前病变(如慢性萎缩性胃炎)和胃癌的罹患风险[7-8]，因此根除HP是目前治疗相关胃肠疾病的必要环节。结合上述我国HP感染的流行病学特征，HP感染与胃癌内在关系，以及目前铋剂四联疗法根除HP的缺陷，可以得知，寻找更有效HP根除方案，对提高HP感染相关疾病防治水平和减轻社会疾病负担，具有广阔的医学意义和社会经济价值。

人体肠道内益生菌是维持肠道正常生理功能的重要条件，当发生HP感染时，肠道内菌群数量失衡，益生菌数量减少，肠道微生态平衡被打破，易引起患者嗳气、饱胀、上腹不适等症状。同时肠道菌群失衡会下调肠道介导的防御反应，加剧HP感染所致的黏膜炎症损伤。有报道[9-10]指出，肠道益生菌可通过与肠道内防御素、Toll样子受体(TLRs)、热休克蛋白(HSPs)、分泌型免疫球蛋白(sIgA)等免疫组分相互作用发挥肠道先天防御反应，益生菌数量减少使肠道对HP等感染病原体的抵抗能力减弱。随着临床研究深入，益生菌制剂辅助铋剂四联疗法治疗HP感染的价值日益显现，通过调节肠道菌群数量平衡，修复自我防御机制和黏膜屏障功能，缓解HP感染临床症状。本研究显示与四联组比较，研究组联合地衣芽孢杆菌治疗后反酸、上腹痛、烧心、腹胀等4项HP感染症状评分明显下降。益生菌是否降低HP根除率尚存在争议，张响玲等[11]报道发现观察组(益生菌联合三联疗法)治疗HP感染患儿的根除率82.76%，显著高于对照组(三联疗法)70.69%。马一菡等[12]报道指出，联合用药组(益生菌联合四联疗法)和对照组(四联疗法)HP根除率分别为79.6%、75.3%，两者差异无统计学意义。本研究HP感染患者均在治疗2周后停药1个月复查，避免因药物因素影响HP检查所致的假阴性，结果显示研究组复查时14C-DPM值明显低于四联组，不良反应发生率8.33%低于四联组20.24%，但HP根除率93.06%与四联组83.33%比较并无统计学差异，与马一菡的报道吻合，因此笔者初步认为，地衣芽孢杆菌辅助四联疗法治疗可能不会提高HP根除率，但可以减少不良反应发生。

HP感染复发率是本研究的创新点，因HP感染复发率的影响因素复杂，具有时间和地区差异性，因此不同研究统计的HP感染复发率差异较大，但总的说来，发达国家HP感染复发率低于发展中国家，社会经济高水平地区复发率低于相对落后地区[13-14]。复发的原因主要有：①再燃，即原菌株复发，可能与牙斑、胃底或上皮细胞内病原菌未清除彻底有关，复查时为假阴性。②再感染，即HP根除成功后，仍存在较多HP易感因素，比如不注意口腔卫生等[15]。本研究结果显示，研究组随访2年累计HP感染复发率4.48%，明显低于四联组15.71%，与张蕴秀[16]、李常娟等[17]报道吻合，原因可能与地衣芽孢杆菌改善肠道菌群数量、保护胃肠黏膜功能和增强机体抵抗HP能力有关。同时本研究发现，四联组HP根除成功患者随访6个月内复发并不显著，仅出现1例，而随访6个月至1年时新增7例，复发率高达11.43%，1年内复发人数占2年累计复发数的72.73%，因此猜测HP根除成功后6个月至1年可能是复发的高发阶段，可考虑将复查时间至少推迟至停药6个月后，且加强定期复查[18]。

综上所述，地衣芽孢杆菌联合铋剂四联疗法治疗HP感染可发挥药效增益效应，充分缓解患者HP感染症状、减少不良反应和HP感染复发发生，减轻了患者痛苦，但地衣芽孢杆菌可能不能明显提高HP感染根除率，后续仍需深入研究。