子痫前期预测研究进展

贾雪芹,孙梅玲,郑加翠，来永静,刘兰兰

山东省日照市人民医院产科(日照276800)

子痫前期以妊娠20周后新发现的高血压和尿蛋白为特征，全世界发病率约2%～8%，在发展中国家发病率2%～16%，每年导致大约63 000孕产妇死亡，是导致孕产妇和新生儿死亡的主要因素[1]。目前除了分娩尚无治疗子痫前期的有效方法。但及早发现子痫前期有利于临床监测和应急管理，避免严重并发症的发生。而且研究发现早期服用小剂量阿司匹林可以分别降低90%、60%分娩孕周<32周、<37周子痫前期的发生率,并推迟子痫前期发病时间,改善新生儿及妊娠结局[2]。这种早孕期的筛查和治疗可以使新生儿入住监护病房的时间缩短70%[3]。因此孕早期准确的子痫前期筛查是临床首要的任务。过去的20年大量的研究致力于寻找有效的标志物用来早期预测子痫前期，包括母体风险因素、生物标志物、超声指标等，单独或者联合用来预测子痫前期。现对各指标在子痫前期预测中的临床价值综述如下。

1 母体风险因素

传统的子痫前期筛查方法是从母体人口统计学特征和病史中识别危险因素。英国National Institute for Health and Care Excellence(NICE)推荐高风险因素包括：子痫前期病史、自身免疫性疾病、慢性肾脏疾病、胰岛素依赖性糖尿病、慢性高血压等。中等风险因素包括初产、妊娠年龄大于40岁、妊娠间隔大于10年、第一次产检时体重指数≥ 35 kg/m2及子痫前期家族病史等。只要有一项高风险因素或者两项中等风险因素就为子痫前期的高危人群[4]。美国American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)推荐：通过病史评估危险因素是目前最好的也是唯一的筛查子痫前期的方法。危险因素包括：初产、年龄大于40岁、BMI ≥ 30 kg/m2、试管妊娠、子痫前期病史、子痫前期家族史、慢性高血压肾脏疾病、糖尿病、系统性红斑狼疮、血栓[5]。O’Gorman等[6]研究发现根据NICE的筛查方法，分娩孕周<32周、<37周和 ≥ 37 周的子痫前期患者中检出率(Detection rate,DR)依次为 41%、39% 和34%,假阳性率(False-positive rates,FPR)为10.2%。而根据ACOG推荐的筛查方法约2/3的人群为高风险人群，其中DR值分别为94%,90%和89%,假阳性率64.2%。根据NICE和ACOG推荐的方法本质上是将每个风险因素视为一个独立的筛查试验，有附加的检出率和筛查阳性比率(Screen-positive rate,SPR)。尽管根据母体因素及病史预测子痫前期有一定的局限性，但根据不同的运算方法可以提高预测结果。Wright等[7]将孕妇的风险因素建立一个多变量Logistic回归模型，用新的模型可以预测40%的总的子痫前期，而对于分娩孕周小于<37 和<34周的检出率为48%和54%。较NICE和ACOG推荐的方法有了明显的提高。在初产妇，应用母体风险因素预测子痫前期有一定的局限性，一项多中心，前瞻性研究发现9%的初产妇需要特别的临床照顾，而其中21%发展为子痫前期[8]。单独依靠母体因素预测子痫前期比较简单，但预测结果差，许多研究试图联合其他超声指标、生物标志物改善预测结局。

2 平均动脉压

在早中孕期血压的微小变化是发生子痫前期的风险因素之一。子痫前期患者在临床症状发生之前往往有较高的收缩压和平均动脉压(MAP)[9]。2008年Cnossen等[10]比较了收缩压、舒张压及MAP的预测能力，发现对所有类型的子痫前期MAP比收缩压和舒张压有更大的曲线下面积(Area under the curve,AUC)0.76,95% CI 0.70～0.82。MAP的计算方法是将收缩压及舒张压的两倍之和除以3，因此容易测量。虽然MAP测量简单，不增加成本，但单独应用MAP预测子痫前期的效率较差。一项前瞻性的研究发现，在妊娠11～13+6周，平均动脉压联合母体风险因素(AUC:0.852)比单独分别应用母体风险因素及平均动脉压有更好的预测价值(AUC分别为0.801和0.734)[11]。另一项研究显示妊娠11～13+6周母体风险因素联合MAP预测子痫前期，当假阳性率为10%时，早发型子痫前期、近足月子痫前期以及总子痫前期DR值分别为 74.3%、62.9% 和 49.3%[12]。段晓宇等[13]研究发现在结合孕妇风险因子构建的简单模型基础上单独增加MAP也可明显提高早发型子痫前期的预测效率。

3 子宫动脉多普勒

在正常妊娠过程中，胎儿来源的侵袭性细胞滋养细胞重塑母体螺旋动脉，导致母胎循环血流量增加，保证胎盘的充分灌注。许多研究发现子宫血流阻抗的增加与子痫前期的发生有关[14]。子宫胎盘循环的高阻力状态可以通过子宫动脉多普勒超声无创测量。主要参数包括子宫动脉搏动指数(Uterine arterial pulsatility index,UtA-PI)、阻力指数(Resistance index,RI)和舒张期切迹，这些参数不同程度反映了母胎循环血管阻力增加以及血管弹性下降。近年越来越多的研究利用子宫动脉血流PI和RI值来预测子痫前期的发生。涵盖了74项有关子痫前期研究的Meta分析(总共包含了79547例单胎妊娠)显示[15]，子宫动脉多普勒超声对重度早发型子痫更有预测价值，且在中孕期优于早孕期。在低风险孕妇中，中孕期增加的子宫PI指数对预测重度子痫前期的敏感性为78%，特异性为95%。特别指出，在中孕期升高的PI及持续存在的舒张期切迹在低风险和高风险孕妇中是最好的预测标志物。在早孕期的子宫动脉多普勒预测早发型子痫前期的特异性高(92.1%,95% CI:88.6～94.6)，但敏感性低(47.8%,95% CI:39.0～56.8%)。对所有子痫前期的敏感性甚至更低,只有26% (95% CI：22.5～30.8%)[16]。早孕期子宫动脉PI值受孕周、体重、种族、糖尿病史等影响。因此对这些因素进行调整后，该指标应表示为中位数的倍数(MOM)。MOM值在妊娠11～13周时显著升高，且与分娩时孕周呈显著负性相关[17]。在妊娠早期子宫动脉PI值联合母体风险因素可以将34周前分娩的子痫前期及足月分娩的子痫前期的DR值分别从51%提高到75%、43%提高到55%,假阳性率为10%[18]。在早孕期监测子宫动脉血流，可以协助临床医生识别有发生早发型痫前期风险的孕妇，早期启动预防措施，改善围产结局。

4 生物化学指标

4.1 血管生成因子和抗血管生成因子 子痫前期滋养细胞侵袭受损导致胎盘缺氧进一步导致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，尤其是促血管内皮生成因子(Pro-angiogenic vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盘生长因子(Placental growth factor,PIGF)以及它们的受体VEGFR-1(也叫soluble fms-1ike tyrosine kinase,sFlt-1)及VEGFR-2[19]。VEGF、PIGF及其受体之间处于动态平衡，是保证胎盘血管正常发育的重要因素。在妊娠早中期PIGF的浓度随着孕周的进展而增加，在30周左右浓度达到了最高峰，随后逐渐下降[20]。在妊娠11～13周，胎儿为非整倍体或者胎盘受损的妊娠中，母体血清中PIGF水平降低，导致了子痫前期及小于胎龄儿的出生[21]。Chappell等[22]之前研究过低血浆浓度的PIGF对妊娠20～35周、疑似子痫前孕妇的诊断准确性。在招募的287例孕妇中，PIGF小于5%百分数有较高的敏感性(96%)，对子痫前期导致的两周内分娩有阴性预测价值(98%)，但特异性较低(55%)。在一项大型的研究中[23]，在妊娠30周以前，PIGF与子痫前期的优势比(Odds ratio,OR)值为9.0 (95% CI：5.6～14.5)。尽管另一项研究显示虽然早孕期的PIGF对所有子痫前期的优势比只有1.94 (95% CI：0.81～4.67)，但仍然与早发型子痫前期有很大的相关性，优势比为 3.41 (95% CI：1.61～7.24)[24]。sFlt-1主要由胎盘分泌，在正常孕妇中sFlt浓度在妊娠早、中期相对稳定，在妊娠晚期浓度稳定上升，胎盘娩出后浓度迅速下降。俞春芝等[23]研究发现，sFlt-1在子痫前期患者的血浆及胎盘中的表达水平明显升高。sFlt-1对子痫前期的优势比从1.3 (95% CI：1.02～1.65) 到 6.6 (3.1～13.7)，当测量时间越晚的时候，关联性越大，在假阳性率为5%的时候，PIGF和sFlt-1的敏感度分别为32%与26%[24]。在妊娠过程中，PIGF与sFlt-1与处于动态平衡。PIGF水平的降低与sFlt-1水平的升高呈正相关，因此两者的比值更有预测价值[25]。Tardif等[26]研究发现,当sFlt-1/PlGF 比值为85 时,子痫前期的预测特异性为93%。

4.2 内皮因子 内皮因子(Endoglin,Eng)主要来自血管内皮细胞和胎盘合体滋养细胞，是转化生长因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)受体，受低氧调控。动物试验证实，向妊娠大鼠注射Eng重组腺病毒后导致大鼠出现子痫前期样表型[27]。子痫前期患者在出现临床症状前，母体血液循环中Eng水平已经升高，且与症状的严重性密切相关，分娩后Eng水平下降[28]。Sachan等[29]研究发现，子痫前期孕妇血清Eng水平与血压、血清乳酸脱氢酶、血清尿酸水平呈正相关。但单独应用Eng预测子痫前期敏感性较低，在假阳性率为5%时，敏感性仅为18%[30]。

4.3 妊娠相关血浆蛋白-A 妊娠相关血浆蛋白-A (Pregnancy associated plpasma protein A，PAPP-A)是由胎盘滋养细胞产生的一种大分子高糖化蛋白，它的血清浓度随着妊娠进展逐渐升高，在胎盘的生长发育中起着重要的作用。低水平的PAPP-A与子痫前期的发生有关[31]。一项纳入8839例孕妇的多中心研究表明，血清PAPP-A低于5%百分数与子痫前期、早产、胎儿生长受限显著相关[32]。顾玮等[33]研究发现，孕早期 PAPP-A 水平与子痫前期发病密切相关，其Receiver operating characteristics curve(ROC)曲线下的面积是 0.678，PAPP-A的预测界值是1831 mIU/L，预测特异度为 97.82%，敏感度为 42.55%。

4.4 抑制素A 和激活素A 激活素和抑制素都属于TGF-β家族的一类糖蛋白，在妊娠期大部分由胎盘产生，参与激素的调控及胎盘的形成。在子痫前期患者，抑制素A 和激活素A水平升高，作为一种代偿机制，在胎盘受损后可以更好的促进滋养细胞的侵袭及植入。Xu等[34]研究发现重度子痫前期患者抑制素 A 和激活素A水平显著高于正常孕妇及轻度子痫前期患者，其水平与疾病的严重程度相关。在子痫前期患者中，抑制素A和激活素A水平在妊娠14周前已经开始升高[35]。尽管抑制素 A水平升高与子痫前期密切相关，但其预测敏感性差[36]。但也有研究指出，在中孕期筛查唐氏综合征的指标中，抑制素A是的预测子痫前期的最佳指标[37]。激活素A不同于其他标志物，对晚发型子痫前期的预测效果优于早发型子痫前期[38]。

4.5 胎盘蛋白13 胎盘蛋白13 (Placental protein 13，PP13)主要由合体滋养细胞分泌，参与胎盘的形成。在正常妊娠中PP13的浓度随着妊娠的进展缓慢升高，分娩时浓度升高约2～3倍。研究显示在早孕期如果PP13的浓度下降，增加了随后发生子痫前期的风险。在80%的特异性下，采用中位数的0.39倍为截断值，对早发型子痫前期及早产型子痫前期的敏感性分别为100%、85%。Gonen等[39]研究发现，在妊娠6～10周，子痫前期患者PP13的浓度明显下降，中位数为0.28MOM值(95% CI：0.15～0.39)，采取0.4MOM值为截断值，假阳性率为20%时敏感性为80%。子痫前期患者在妊娠晚期血浆PP13浓度较正常妊娠明显升高，这可能与滋养细胞坏死有关。

5 联合预测

近些年来，人们认识到子痫前期疾病表型的异质性和预测的复杂性，指出先兆子痫筛查的最佳方法可能是基于标记物组合计算个体化风险的模型。一篇系统综述和荟萃分析显示，在假阳性率10%时，单个标记物总的敏感性约为0.40 (95% CI：0.39～0.41),Summary of receiver operating characteristics curve(SROC)曲线下面积为0.786。而联合母体风险因素、生物物理指标、生物化学指标组建的预测模型可以使SROC曲线下面积由0.786提高到0.893[40]。2005年Yu等[41]首次用子宫动脉多普勒(Uterine artery Doppler,UtAD)联合母体风险因素采用Logistic回归建立子痫前期的预测模型，在假阳性率10%时早发型子痫前期、全部子痫前期的DR值分别为57%和90%。随着研究的不断深入，子痫前期筛查模型的共同点是在母体风险因素的基础上，加入各项生物指标，包括MAP、子宫动脉多普勒参数及不同的血清学指标，采用传统的Logistic回归建立分析模型。Akolekar等[38]用母体风险因素、生物化学标志物(PAPP-A、β-HCG)联合生物物理标志物(血压、子宫动脉多普勒)建立的早孕期筛查模型，在假阳性率10%时，可以预测54%的全部子痫前期、75%的37周前分娩的子痫前期以及88%的34周前分娩的子痫前期。The Screening for Pregnancy Endpoints(SCOPE)[42]研究开发了一种预测模型，该模型在初产、低风险孕妇中利用母体风险因素和公认的生物标志物来预测子痫前期的发生。该研究共纳入了5628例孕妇，采用14～16周孕妇体质指数 (Body mass index,BMI)、每天食用水果≥3片、MAP、子宫动脉平均RI、PIGF建立联合预测模型，预测早发型子痫前期。在测试和验证队列中，ROC曲线下面积分别为0.73和0.68，充其量是一个适度的预测，没有达到临床可以接受的水平。另一项前瞻性研究[43]评估了多个已发表的子痫前期的预测模型，这些模型是在孕早期联合使用母体风险因素、生物标志物等通过Logistic回归计算得出。这些验证数据由871～2962例女性组成，6种不同的模型在假阳性率10%的情况下，只有一种模型的早发型子痫前期的检出率达到了80%，高于原始研究的预测值。其余5种模型对早发型子痫前期的DR值从29%～53%不等，两种预测模型对晚发型子痫前期(发病孕周>34周)的DR值分别为18%和53%。

在传统的筛查方法中，来自母体特征和病史的变量的影响用优势比表示，而生物标记物MOM值对母体的影响则用早发型、晚发型、总子痫前期的似然比表示。这种方法在量化子痫前期个体患者特定的风险方面是有用的，而不是简单的将孕妇分为高风险和低风险。但不能根据子痫前期疾病的严重程度灵活的选择孕龄的截断值，也不考虑生物标志物水平的偏差取决于疾病的严重程度，不能在不同孕龄阶段轻易扩大选择的标志物。2012年Wright等[17]使用生存分析和Bayes定理建立竞争风险模型，在该模型中假定妊娠无限进行，所有孕妇将发生子痫前期，而子痫前期是否发生取决于特定孕龄时子痫前期和分娩的竞争。这种方法将子痫前期视为一个连续变量而不是分类变量。母体风险因素的作用是修正子痫前期患者分娩孕龄均值的分布，因此在在子痫前期低风险的妊娠中，孕龄分布右移，这意味着大多数分娩会在子痫前期发生前进行。而在高风险患中孕龄分布左移，平均孕龄越小，风险就越高。生物标志物的分布是根据分娩时的胎龄制定的。该研究共纳入了 58 884 例孕妇，其中1426 例(2.4%)发生了子痫前期，母体风险因素联合MAP 和 PI，在假阳性率为10%时，对<34周、<37周以及所有子痫前期的DR值分别为90%、72%、57%。在此基础上联合血清学指标PAPP-A、PIGF、DR值分别为96%、77%、54%[44]。随后O’Gorman等[6]一项纳入35 948例孕妇的前瞻性筛查数据显示，母体风险因素联合MAP、PI、PLGF对<37周和≥37周分娩的子痫前期的DR值分别为75%、47%，设定假阳性率为10%。在一项纳入8775例孕妇的多中心研究中再次验证了上述模型诊断的准确性，在假阳性率为10%时，对<32 周、<37 周和 ≥37 周分娩的子痫前期的DR值分别为100%、75%、43%[45]。Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence Based Preeclampsia Prevention(ASPRE)的一项筛查试验中，来自英国7所妇产医院的16 451例孕妇参与了试验，用母体风险因素、MAP、UtA-PI和 PlGF联合筛查，在假阳性率10%时，对分娩孕周< 34、<37和 ≥ 37周的子痫前期的DR值分别为90%、82%、43%[45]。Wright等[46]对之前的一项建模数集、两项验证数集重新进行了检验，在假阳性率10%时，孕周<34,<37,<41+3周分娩的子痫前期的DR值分别为90%、75%和50%，与之前建立模型时的研究一致。在包括PIGF的模型中，增加PAPP-A不能明显改善预测结果。以上研究说明母体风险因素联合MAP、UtA-PI和PIGF建立的竞争风险模型为早孕期筛查早产型子痫前期的筛查提供了一种可靠、可重复的方法，预测效果优于传统的Logistic回归模型。

目前采取的三方筛查方案(母体风险因素、MAP、UtA-PI、PLGF)是一种优化的组合方案，但在整个人群中进行三方筛查方案成本较高。有学者提出借助唐氏筛查的经验，采取二阶段筛查策略，同样可以实现类似的SPR和DR。Wright 等[46]在妊娠11～13周通过母体风险因子和MAP筛查所有人群，对高风险人群加测UtA-PI和PIGF可以达到三方筛查方案同样的预测效果，但只需50%的人群监测UtA-PI 和PIGF。Wright等[47]研究发现如果第一阶段采用母体风险因素筛查，仅需要对70%的人群进行三方筛查，如果第一阶段加筛了某项生物指标，仅需对20%～40%的人群进行三方筛查，但同样可以达到在整体人群中进行三方筛查同样的效果。采用二阶段筛查策略，仅需对部分人群进行生物指标的筛查将比对整个人群进行筛查节约大量的经济成本。

6 结 语

尽管有大量关于子痫前期预测因子和筛选试验的研究，目前没有达成共识，也没有应用到临床实践。可能因为目前的研究没有达到理想的预测效能，而且研究质量参差不齐，缺乏有效的验证。理想的模型不仅能预测子痫前期，而且能预测围产结局，尤其是与婴儿有关的结局如早产、围产儿死亡、小于孕龄儿等，还能预测治疗的效果。今后应对有预测前景的标志物优先研究，并利用对这些研究数据的Meta分析建立一个高效能、简约的预测模型,更容易应用于临床。