杜蛭丸联合辛伐他汀对脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块的影响

黄 静，陈敏芬，牛争平，张媛媛，闫丽清，李建生，刘亚升，张晋兴，张生林，郑海虎

脑梗死(cerebral infarction，CI)又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)，是临床最常见的脑血管疾病急症，占全部急性脑血管病的70%，而大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis，LAA)性脑梗死是缺血性脑卒中最常见的类型[1-3]，积极进行动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的预防与干预，对此类型脑梗死的防治具有重要意义[3]。现代医学研究认为，动脉粥样硬化性血管损害是最常见的血管壁损害类型，且在形成过程中受高血压、糖尿病及血脂异常等因素的影响，其好发于动脉分支附近，因此，颈动脉及其分支部位成为动脉粥样硬化好发部位[1]，颈动脉易损斑块的破裂和脱落是导致急性脑梗死的主要原因之一。他汀类药物可显著抑制，甚至逆转冠状动脉粥样硬化斑块的体积[4-5]，因此，稳定斑块和逆转斑块成为研究动脉粥样硬化治疗和干预的热点。

中医学并无“动脉粥样硬化”的病名，但根据其表现，将其归为“眩晕”“头痛”“中风”“痴呆”等病症，认为“本虚标实、气虚血瘀，气滞血瘀、气阴两虚、痰瘀互结”等是动脉粥样硬化形成的原因[6-7]，为中医药治疗和干预动脉粥样硬化和CI提供了充分的理论依据。我国在中西医结合治疗动脉粥样硬化和CI取得显著成效[7-8]，多种中药制剂或组方被认为具有抗动脉粥样硬化和防治CI作用。杜蛭丸对缺血性脑卒中具有显著的临床疗效[8]，动物试验证明其具有抗血小板聚集、抗凝、降低血液黏滞度及抗血栓形成作用，同时一些药物成分也可能具有抗炎和抗氧化应激作用[9]。而动脉粥样硬化斑块形成机制复杂与脂质浸润、血小板聚集、氧化损伤和炎性反应等[10]有关，有鉴于此，本研究观察杜蛭丸联合辛伐他汀对脑梗死病人颈动脉粥样硬化(CAS)斑块的影响，以期为防治动脉粥样硬化和减少CI的发生或复发提供新方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年7月—2019年6月住院的急性脑梗死病人146例，经彩色多普勒超声确诊颈部血管存在动脉粥样硬化斑块者，依据乱数表法分为对照组和观察组，各73例。对照组，男46例，女27例，年龄45～81(61.64±5.76)岁；观察组，男49例，女24例，年龄46～83(60.64±5.89)岁；从发病到就诊时间对照组(1.69±1.02)d，观察组(1.83±1.25)d；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分对照组(13.65±2.41)分，观察组(13.94±2.17)分。两组病人在性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒史以及颈动脉粥样硬化斑块总面积、Crouse积分等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准 符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[7]，并满足以下条件：①年龄≥45岁；②经头部CI或核磁共振(MRI)检查证实为急性脑梗死；③未采取早期各种静/动脉溶栓、桥接及其他介入治疗；④CI发生到就诊时间5 d以内；⑤初次发病或过去有过卒中病史，经治疗改良Rankin量表(mRS)≤1分；⑥NIHSS评分5～22分；⑦颈动脉脉粥样硬化斑块超声诊断标准为[11]：局部内-中膜厚度(IMT)>1.5 mm，或>邻近IMT 1.5倍为动脉粥样硬化斑块，并存在软斑/混合斑块；⑧病人或其直系亲属签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①年龄<45岁；②短暂性脑缺血发作(TIA)及脑出血；③管腔狭窄>70%；④已证实有脑肿瘤、脑寄生虫病、代谢障碍，风湿性心脏病及其他心脏病合并心房颤动所致脑栓塞者；⑤凝血功能明显异常，或纤维蛋白原<1.5 g；⑥对本观察使用的药物过敏者。

1.4 治疗方法 两组病人均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、脑保护剂、自由基清除剂；控制血压、血糖、脑水肿及维持水电解质平衡等对症支持。对照组加辛伐他汀(杭州默沙东制药有限公司生产)40 mg，晚睡前服。观察组在对照组用药基础上加用杜蛭丸(吉林敖东延边药业股份有限公司生产)5 g，每日2次，连续服用24周。

1.5 观察指标 颈动脉粥样硬化斑块总面积(TPA)：双侧颈动脉内各个独立斑块的面积之和[12-14 ]，Crouse积分：双侧颈动脉内各个独立斑块的厚度之和[15 ]，由两名超声专业医师判定。测定两组治疗前及治疗24周后血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及血清C反应蛋白(CRP)变化。两组治疗12周、24周后mRS评分改变；定期复查血、尿、便常规，凝血系列、肝肾功能、心肌酶谱及心电图等。记录用药期间发生的不良事件、发生时间、严重程度、与本次治疗是否有关、是否需要采取措施及结局等。

2 结 果

2.1 病例完成情况 治疗过程中，对照组有2例脱失，观察组有4例脱失。最终对照组71例、观察组69例完成研究设计，所收集数据纳入统计学分析。

2.2 两组治疗前后颈动脉粥样硬化TPA及Crouse积分比较 治疗12周后两组颈动脉粥样硬化TPA及Crouse积分均有降低，但组内、组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，两组颈动脉粥样硬化TPA及Crouse积分均降低，且观察组低于对照组，两组组内(与治疗前、治疗12周后)比较及组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后颈动脉粥样硬化TPA及Crouse积分比较(±s)

2.3 两组治疗前后血脂及CRP比较 两组治疗前、治疗24周后血清TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平增高，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较观察组TC、TG、LDL-C水平均较对照组降低，HDL-C水平增高，但差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清CRP均明显降低，且观察组治疗后CRP降低更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前、治疗24周后血脂及CRP变化比较(±s)

2.4 两组治疗前、治疗12周、治疗24周mRS评分比较 两组治疗12周、24周后mRS评分均降低，且观察组治疗后CRP降低更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后mRS评分比较(±s) 单位：分

2.5 两组不良反应比较 用药期间观察组有3例出现轻度恶心，1例出现胃胀，1例出现恶心伴胃胀，3例出现肌酸激酶(CK)稍增高；对照组出现1例胃部不适，7例CK稍增高，随时间延长，两组病人消化道不适症状均消失，CK未做特殊处理，且未再明显升高。对照组有2例再次发生脑梗死，1例发生短暂性脑缺血发作(TIA)。

3 讨 论

近年来，尽管对脑梗死的治疗取得了日新月异的进步，如在急性期开展静脉溶栓和各种血管内治疗，但很显然治疗缺血性卒中最好的方法仍然是预防，这是因为能满足早期有效治疗条件和从早期有效治疗中获益的脑梗死病人数并不能令人满意，文献报道仅有3%～5%就诊病人满足重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗条件；静脉溶栓早期症状改善者仅占1/2[16]；血管介入治疗，血管完全再通率不到1/3[17]，且增加脑出血风险等。抗动脉粥样硬化治疗，同样也贵在早期的干预和预防，因为动脉血管从血管内皮受损到形成粥样硬化斑块是一个动态的病理过程[18]。目前，普遍认为颈动脉粥样硬化与脑梗死密切相关，相对于血管狭窄，斑块不稳定性可能是更危险的卒中发病因素[19-23]，因此，在强调卒中早期治疗重要性的同时，关注动脉粥样硬化 特别是“罪犯斑块”即易损斑块[18]的稳定或消除亦尤为重要。TPA对血管事件的发生有更强的预测能力和敏感性[11]。

本研究选择TPA和Crouse积分评价中成药杜蛭丸对动脉粥样硬化斑块是否有逆转和稳定作用，杜蛭丸由杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黄芪、当归、水蛭、赤芍、益母草、地黄、白薇、石菖蒲、伸筋草组方而成，具有补肝肾益气补血活血作用，其能发挥抗动脉粥样硬化作用，可能与杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黄芪[9]等提高机体抗氧化能力、抑制脂质过氧化反应、减少自由基损伤有关，亦可能与白薇、伸筋草的抗炎作用有关。本研究发现，杜蛭丸联合辛伐他汀可有效消除或稳定颈动脉粥样硬化斑块，在连续治疗12周时逐渐出现动脉粥样硬化TPA的缩小及Crouse积分的减少，但连续治疗24周后，两组动脉粥样硬化TPA的缩小及Crouse积分的减少才出现明显差异(P<0.05)，且杜蛭丸组优于对照组，说明杜蛭丸具有一定的抗动脉粥样硬化作用，且其作用是渐进性的。杜蛭丸对血脂也有一定影响，可能与石菖蒲和伸筋草具有降脂作用有关，但杜蛭丸是否通过改善血脂代谢途径而实现抗动脉粥样硬化作用，还有待临床进一步研究。杜蛭丸联合辛伐他汀可以明显降低血清CRP水平，炎症反应参与了动脉粥样硬化的发生、发展进程，并与缺血性卒中密切相关， CRP作为一种急性时相炎症蛋白，其血浆浓度与动脉粥样硬化损伤程度呈正相关，并可增加缺血性卒中的发生及复发风险[24-27]。

本研究结果显示，观察组治疗12周和24周后，mRS评分均优于对照组，说明杜蛭丸不仅可用于脑梗死的急性期治疗，对脑梗死恢复期病人神经功能同样有改善作用。可能的机制与一些药物组分具有抑制缺血再灌注损伤引起的神经元凋亡和促进神经元再生作用有关[9，28]。但关于杜蛭丸的抗动脉粥样硬化作用和对脑梗死急性期和恢复期治疗的确切作用机制尚未完全明确，亦少见文献报道，还需进一步深入研究。

在观察期间观察组未见缺血事件发生，而对照组有3例发生缺血事件，因观察时间较短，无法说明其具有预防脑卒中复发作用，还需进一步观察其远期效果。本研究未发现杜蛭丸有严重的药物不良作用，仅少数病人出现轻微的不良反应，未影响进一步治疗，耐受性好，值得用于颈动脉粥样硬化合并脑梗死的急性期和恢复期治疗中。