中药干预慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的Meta分析

王安铸，马晓昌

心力衰竭是心血管疾病的终末状态，是由心脏结构或功能性异常所致的临床综合征。心力衰竭的特征表现为心脏的泵血功能不能满足机体需求，心脏收缩、充盈功能进行性下降，液体聚集在体内。慢性心力衰竭(CHF)在心力衰竭中最为常见。针对水钠潴留的利尿剂在CHF治疗领域中发挥了重要作用。随着利尿剂的使用，临床医生发现有33.3%的病人尽管使用了足够剂量的利尿剂，但水肿的减轻仍未达到预期效果，即出现了利尿剂抵抗[1]。利尿剂抵抗的产生机制尚不明确，可能与药代动力学和药效动力学的平衡改变[2]、药物相互作用(如非甾体抗炎药阿司匹林)[3-4]、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活[5]、肾脏结构改变[6]等有关。对于心力衰竭伴利尿剂抵抗的病人，常规治疗措施包括限制钠的摄入、增加利尿剂的使用剂量、多种利尿剂联合使用新型利尿剂、加用小剂量改善肾血流动力学药物、超滤等。

中国心血管病患病率持续上升，推算现患病人数约有2.9亿人，其中心力衰竭约450万人[7]。重视对利尿剂抵抗的研究，可以减轻病人及社会的负担。目前的治疗策略强调多系统综合治疗，这与中医学整体观念理论相一致，相关研究表明中医药在CHF治疗、利尿剂抵抗治疗方面有其独特优势。本研究通过Meta分析，系统评价中医药干预CHF伴利尿剂抵抗病人的随机对照试验(RCT)，评估中医药治疗的有效性及安全性，为中医药的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中国知网数据库、万方数据库、维普全文数据库、中国生物医学文献数据库。检索年限从建库至2019年1月1日。检索词包括“心力衰竭”“中医药”“利尿剂抵抗”“Heart Failure”“Traditional Chinese Medicine”“Diuretic Resistance”等。手工检索部分会议文件，对综述的参考文献及临床试验报告论文中提及的文献进行检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入文献类型：RCT。研究对象：文献纳入的病例符合CHF诊断标准[8]，按美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级[8]，明确提出利尿剂抵抗的诊断标准，中医证候诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[9]。干预及对照措施：对照组给予西药治疗，试验组给予西药治疗加中药治疗。排除标准：只提及利尿剂抵抗而未提及具体标准、病例报道、动物实验研究等。

1.3 文献质量评价 按照Cochrane评价手册对RCT进行偏倚风险评估，评估内容主要包括：随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性结果报告，其他偏倚来源[10]。

1.4 数据提取 根据规定的纳入标准和排除标准，分别由两名研究者各自进行数据库文献筛选、资料提取和质量评价，并相互核查，如有不相同或分歧，可通过探讨或请求第三方的意见来解决。纳入文献提取的数据包括以下内容：①一般资料，如题目、作者、发表年份和试验质量评分等；②各组病人干预措施；③结局指标。

1.5 统计学处理 使用RevMan 5.3软件进行数据处理。连续性变量使用加权均方差(WMD)，二分类变量使用比值比(OR)，所有结果以 95%置信区间(CI)为效应值。采用χ2检验和I2检验评估研究之间的统计学异质性，若P<0.1，I2≥50%，认为异质性较大，采用随机效应模型进行分析；若P≥0.1，I2<50%，认为异质性较小，采用固定效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初筛检索共获得文献885篇，剔除重复文献188篇，通过阅读文献标题及摘要排除658篇不相关文献，进一步阅读全文排除文献29篇(未明确提出利尿剂抵抗的标准)，最终纳入文献10篇[11-20]，一项研究[14]结果分7 d、14 d两个观察点。共计622例病人，对照组310例，试验组312例。主要的评价指标包括24 h尿量、B型利钠肽(BNP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、左室射血分数(LVEF)、6 min步行距离(6MWD)、NYHA疗效、中医证候评分和疗效、心力衰竭症状疗效(Lee评分)、体重等。文献的基本特征见表1，文献质量等级见图1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献质量等级评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对24 h尿量的影响 共有7项研究[11，14-16，18-20]报道了病人的24 h尿量变化情况。各研究结果间存在较大异质性(P<0.1，I2=95%)，采用随机效应模型分析。与对照组相比，试验组24 h尿量增加[MD=0.58，95%CI(0.31，0.85)，P<0.000 1]，差异有统计学意义。详见图2。

图2 两组病人24 h尿量比较森林图

鉴于研究结果异质性较大，可能与治疗周期不同有关，因此，按治疗时间进行亚组分析。结果发现，异质性来源可能为14 d，与对照组比较，试验组用药7 d时24 h尿量变化较大[MD=0.54，95%CI(0.47，0.62)，P<0.000 01]，用药10 d时24 h尿量的变化较大[MD=0.49，95%CI(0.32，0.67)，P<0.000 01]，用药14 d时24 h尿量也有变化也较大[MD=0.71，95%CI(0.02，1.41)，P=0.04]，差异均具有统计学意义。详见图3。

图3 两组病人尿量比较的亚组分析森林图

2.2.2 对BNP的影响 共有3项[11-12，16]研究报道了病人BNP的变化情况。各研究结果间异质性较大(P<0.1，I2=99%)，采用随机效应模型进行分析。与对照组相比，试验组BNP降低[MD=-0.52，95%CI(-1.19，0.14)，P=0.12]，差异无有统计学意义。详见图4。因BNP数值较大，故图中进行了1 000倍缩小。

图4 两组病人BNP比较森林图

2.2.3 对NT-proBNP的影响 共有2项[17，19]研究报道了病人NT-proBNP的变化情况。各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。与对照组相比，试验组NT-proBNP降低[MD=-1.28，95%CI(-2.15，-0.40)，P=0.004]，差异有统计学意义。详见图5。因NT-proBNP数值较大，故图中进行了1 000倍缩小。

图5 两组病人NT-proBNP比较森林图

2.2.4 对LVEF的影响 共有6项[13-14，16-19]研究报道了病人LVEF的变化情况，发现删除一篇文献[14]后，各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，效应量无统计学意义变化，结果较稳定，故采用固定效应晕模型进行分析。与对照组相比，试验组LVEF增加[MD=3.37，95%CI(1.68，5.06)，P<0.000 1]，差异有统计学意义。详见图6。

图6 两组病人LVEF比较森林图

2.2.5 对6MWD等级的影响 共有3项[13，16-17]研究涉及6MWD，1项[13]研究对6MWD距离进行了报道，2项[16-17]研究报道了病人6MWD等级的变化情况。各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。与对照组相比，试验组6MWD等级改善[MD=0.46，95%CI(0.15，0.76)，P=0.004]，差异有统计学意义。详见图7。

图7 两组病人6MWD比较森林图

2.2.6 对NYHA改善有效率的影响 共有6项[11，14，16-18， 20]研究报道了病人NYHA的变化情况，一项研究[14]治疗周期分为7 d和14 d。各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。与对照组相比，试验组NYHA改善有效率高[OR=2.33，95%CI(1.50，3.62)，P=0.000 2]，差异有统计学意义。详见图8。

图8 两组病人NYHA改善有效率比较森林图

2.2.7 对中医证候改善的影响 共有6项研究[12-13， 16-19]报道了病人中医证候治疗有效率的变化情况，3项研究[16-18]报道了具体数值，但考虑到判断的量表不同，故只对中医证候改善有效率进行分析。各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型分析。与对照组相比，试验组中医证候改善有效率高[OR=4.09，95%CI(2.26，7.40)，P<0.000 01]，差异有统计学意义。详见图9。

图9 两组病人中医证候有效率比较森林图

2.2.8 心力衰竭Lee评分疗效 共有2项研究[18，20]报道了心力衰竭的Lee评分疗效，各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型分析。与对照组相比，试验组Lee治疗有效率高[OR=3.11，95%CI(1.17，8.24)，P=0.02]，差异有统计学意义。详见图10。

图10 两组病人Lee评分有效率比较森林图

2.2.9 体重 共有3项[14，16， 20]研究涉及体重，各研究结果间异质性较小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型分析。与对照组相比，试验组体重增减轻[MD=-2.37，95%CI(-3.50，-1.25)，P<0.000 1]，差异有统计学意义。详见图11。

图11 两组病人体重比较森林图

2.2.10 其他结果 有1项[12]研究对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)进行了报道；1项[15]研究对血管加压素(AVP)、尿液肾脏集合管水通道蛋白2(AQP2)进行了报道；1项[16]研究对明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)、左心室舒张末期内径(LVED)、每搏输出量(SV)、心排血量(CO)、左房内径(LAD)进行了报道。

2.3 发表偏移及敏感性分析 对NYHA的结果[11， 14， 16-18， 20]进行漏斗图偏移分析，目测漏斗图大致对称(见图12)，提示可能不存在发表偏移。对存在异质性的研究利用敏感性分析的方法(去除单项研究法、选择模型分析法)探索异质性。在24 h尿量的亚组分析中发现治疗时间14 d的组别异质性较大，其可能是异质性来源。在LVEF的分析中发现去除1篇[14]文献后，异质性明显变小，其可能是异质性来源，剔除后效应量没有统计学意义上的变化，结果较稳定。

图12 NYHA结果漏斗图分析

3 讨 论

本次Meta分析纳入了10项RCT研究，全部为中文文献，无外文文献，共计622例慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗病人。结果提示在西医常规治疗基础上加用中药，可以增加病人的24 h尿量、减轻体重，提高LVEF、6MWD，降低NT-proBNP，对于临床症状的消除及心功能的改善都是有利，且无明显不良反应。心力衰竭本身是一个以运动耐力下降等临床症状为主要表现的证候群，合并中药治疗可以明显改善病人的症状、提高病人的运动耐力。尿量的亚组分析提示7 d的治疗相对于10 d、14 d的治疗，效果可能更好，其机制可能与耐药性产生、对利尿剂敏感性下降有关，但考虑到纳入观察较少，结果还需要进一步的验证，但也提示在临床实践过程中应注意利尿剂的使用时间，避免耐药性的产生。

慢性心力衰竭根据其症状体征辨病当属于中医学“水肿”“喘证”“痰饮”“心悸”“胸痹”“积聚”等范畴，对于心力衰竭的病机可以概括为本虚标实，心气、心阳亏虚为本，瘀血痰浊水饮为标。故文献中观察组治疗多采用了真武汤加减，以温阳利水活血祛痰为法。

本次纳入的文献均为中文文献，虽然是RCT研究，但没有设计盲法，且样本量小、质量等级低，对于不良反应没有进行细致的报道；治疗所使用的方药功效大致相关，但是具体的药物、剂量还有差异，无法评估不同方剂的治疗疗效。目前，对于中药治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗尚处于摸索阶段，还有待更多大样本、高质量的RCT进一步证实中药在心力衰竭伴利尿剂抵抗病人治疗方面的有效性，为临床治疗提供新思路。