“白酒”在瓜蒌薤白半夏汤中治疗冠心病心绞痛的关键作用研究

冯娇群，赵洋洋，郭玉洪，王恒生，唐耀平

目前，虽然冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)防治研究取得了显著进展，但仍不能从根本上扭转对人类健康的威胁，其患病率、致死率仍日趋增长[1]。近年来，从传统中医药寻找CAD防治的新切入点成为研究热点，受限于研究滞后，一些经典名方尚未能充分挖掘其内在机制，瓜蒌薤白半夏汤是治疗胸痹的名方，虽然在古代及近代医学上均应用广泛，且效果得到验证，但完全应用原方配伍治疗疾病的实践者已然不多，影响了临床疗效。原方由瓜蒌、薤白、半夏、白酒四味药组成，方中的“白酒”直接煎煮其他三味药而成汤剂(白酒现多指米酒、黄酒[2])，而现代人应用此方时绝大部分舍弃“白酒”用水取代，认为“白酒”在其中只是作为溶媒起醇提作用而已，忽略了“白酒”在原方配伍中的含义，故本研究从这一角度出发，用《金匮要略》中瓜蒌薤白半夏汤原方加丹参、三七粉治疗冠心病稳定型心绞痛(痰瘀互结证)，观察瓜蒌薤白半夏汤原方的临床疗效，并探讨“白酒”在组方中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月— 2019年11月在广西中医药大学附属瑞康医院就诊的冠心病心绞痛病人105例，且经临床明确诊断已确诊者，证型为痰瘀互结证病人，随机分为对照组、“白酒”组、水煎组，各35例。在研究过程中“白酒”组有2例病人没有严格按研究方案治疗予剔除，水煎组有1例病人因失访脱落。最终纳入临床观察病例共102例，对照组35例，“白酒”组33例，水煎组34例。3 组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2 诊断标准 西医诊断标准，参照2018年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[3]。中医辨证标准，参考《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》[4]拟定胸痹心痛病痰瘀互结证型：胸闷，胸痛，心悸，气短，肢体困重，体胖，纳欠佳，舌质暗或伴瘀点，苔厚腻，或伴舌下络脉瘀滞，脉滑涩。

1.3 纳入标准 ①诊断符合西医稳定型心绞痛诊断标准，且心绞痛分级Ⅰ～Ⅲ级病人；②中医辨证属痰瘀互结证者；③年龄 30～75岁；④病人知情并签署临床试验同意书；⑤通过医学伦理学会审核批准。

1.4 排除标准 ①伴急性心肌梗死、严重心律失常、急性脑卒中、恶性高血压、糖尿病重症等急危重症者；②肝、肾、血液系统等功能损害者；③存在冠状动脉疾病以外的其他因素引起的胸痛者；④精神异常者。

1.5 治疗方法 对照组：口服以下西药，①阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健公司生产，国药准字：J20171021)每次100 mg，1次/日；②琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，国药准字：H20140777)每次47.5 mg，1次/日；③睡前阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408)20 mg；④早晚各服单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10940039)40 mg。

“白酒”组：除对照组相同处理外，同时再予瓜蒌薤白半夏汤原方加丹参、三七粉治疗，据《金匮要略》第九篇第四条：胸痹不得卧，心痛彻背者，栝楼薤白半夏汤主之，栝楼实一枚(捣)薤白三两半夏半升白酒一斗上四味，同煮，取四升，温服一升，日三服。结合现代对仲景时期剂量研究[5-6]，古代1两约为13.8 g，1斗为10升，1升合200 mL，瓜蒌(大)1枚约47 g，半夏半升约64 g。故本方具体组成： 全瓜蒌45 g，薤白45 g，法半夏65 g，绍兴黄酒(绍兴太和白酒有限公司生产，16年陈花雕黄酒)2 000 mL，丹参30 g，三七粉5 g(另冲)。煎服方法：除三七粉外其他药同煎，煎毕后加三七粉冲服，日1付，分3次温服，每次200 mL，7付为1个疗程，4个疗程后判断疗效。

水煎组：除对照组相同处理外，同时予瓜蒌薤白半夏汤原方加丹参、三七粉治疗，组方： 全瓜蒌45 g，薤白45 g，法半夏65 g，丹参30 g，三七粉5 g(另冲)。煎服方法：除三七粉外其他药加水同煎，煎毕后加三七粉冲服，日1付，分3次温服，每次200 mL，7付为1个疗程，4个疗程后判断疗效。

1.6 观察指标 ①治疗后评定3组心绞痛疗效。②中医证候积分：参照《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》[4]。予症状量化评分：主症有胸闷、胸痛，按无、轻、中、重程度，分别计0分、2分、4分、6分；次症有心悸、肢体困重、体胖，按无、轻、中、重程度，分别计0分、1分、2分、3分。舌象、脉象，按无、有，分别计0、2分。记录治疗前后病人中医证候积分。③实验室指标：分别于治疗前、治疗4个疗程后清晨空腹抽取病人外周静脉血10 mL，采用自动生化分析仪测定血脂高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)及总胆固醇(TC)，由广西中医药大学附属瑞康医院检验科进行检测；采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、内皮素-1(ET-1)，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供并完成检测；采用硝酸盐还原酶还原硝酸盐(NO3-)为亚硝酸盐(NO2-)，然后通过经典的Griess reagent检测NO2-，并利用检测出来的NO3-、NO2-推算出总的一氧化氮(NO)含量，总NO检测试剂盒由上海碧云天生物公司提供，由广西中医药大学科学实验中心严格按照试剂盒操作步骤成功完成检测。④安全性评价：血、尿、粪便常规，肝、肾功能，生命体征(体温、呼吸、脉搏、血压)，是否头晕、明显胃肠道反应。

1.7 心绞痛疗效标准[7]显效：病人心绞痛发作频率、每次持续时间及硝酸甘油用量下降达80%以上；有效：病人心绞痛发作频率、每次持续时间及硝酸甘油用量下降50%～80%；无效：病人心绞痛发作频率、每次持续时间及硝酸甘油用量下降不超过50%。

2 结 果

2.1 3组心绞痛疗效比较 对照组、“白酒”组、水煎组总有效率分别为 54.29%、96.97%、79.41%，“白酒”组优于水煎组、对照组(P<0.05)，水煎组优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 3组心绞痛疗效比较

2.2 3组中医证候积分比较 3组治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组中医证候积分均较治疗前降低(P<0.05)；治疗后“白酒”组与水煎组、对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；水煎组与对照组相比，水煎组降低更优(P<0.05)。详见表3。

表3 3组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 3组治疗前后血脂比较 3组治疗前血脂比较差异无统计学意义(P>0.05)。3 组治疗后HDL-C升高，LDL-C、TG、TC下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，血脂总体水平改善。治疗后“白酒”组改善优于水煎组、对照组(P<0.05)；水煎组改善情况优于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 3组治疗前后血脂比较(±s) 单位：mmol/L

2.4 3组治疗前后TNF-α、ET-1、NO比较 3组治疗前TNF-α、ET-1、NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗后，3 组TNF-α、ET-1较治疗前均降低，NO水平较治疗前升高(P<0.05)，其中“白酒”组TNF-α、ET-1降低和NO升高幅度最明显，优于水煎组、对照组(P<0.05)；水煎组与对照组相比，水煎组TNF-α、ET-1降低和NO升高幅度优于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 3组治疗前后TNF-α、ET-1、NO比较(±s)

2.5 3组安全性评价 研究过程中“白酒”组、水煎组各有1例病人出现头晕，水煎组、对照组各有1例病人有轻微胃肠道反应，无其他不良反应，经比较3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

CAD是指各种原因致冠状动脉发生粥样硬化后血管狭窄或阻塞，或冠状动脉功能性痉挛导致心肌缺血缺氧坏死所致的心脏病，其发病率逐年上升，是目前人类死亡的重要原因。现代医学认为，动脉粥样硬化(AS)与血脂紊乱、炎症反应、血管内皮细胞损伤等有关[8-10]。其形成的原因复杂，多趋向于各种理化因素导致受损的血管内皮细胞释放各种物质与巨噬细胞、单核细胞吞噬大量LDL-C形成泡沫细胞，被激活的巨噬细胞释放TNF-α，促进平滑肌增殖，参与炎症反应，泡沫细胞与增殖的组织形成了粥样斑块，进而发展成CAD；其中，血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生的基础，参与动脉粥样硬化的全过程。正常情况下，血管内皮细胞可分泌多种活性物质以维持着血管内环境平衡，最重要的两种活性物质是血管收缩剂ET-1与血管扩张剂NO，NO有扩张血管、抗血小板聚集、减少炎症细胞聚集、减少平滑肌细胞增殖、降低LDL-C等生物活性，血管内皮受损时NO生成减少，ET-1异常合成增多，NO生物活性未能发挥，明显加快动脉粥样硬化进程。可见，提高NO水平有利于受损血管内皮发挥作用，减慢粥样硬化进展。正常情况下，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可利用氧催化底物L-精氨酸合成NO[11]。但在CAD、高血压等疾病中，内皮细胞多处于缺氧、酸性条件下，eNOS酶活性被抑制，NO生成明显减少，此时，NO另一条产生途径被激活，即NO3--NO2--NO途径，通过连续还原反应产生NO保护缺血心肌[12-13]，是NO产生的有益补充途径，是当前NO研究关注的热点之一。虽然现代医学对CAD的研究已取得了显著成效，但病人致死率和致残率仍在上升，近10年未出现用于治疗冠心病的新药。中医药因其防治CAD有效性，日益引起医疗人员重视，越来越多的研究者从中医学角度入手，试图找到防治CAD的新策略和新方法。

心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴，已有数千年的临床实践历史，其核心病机是张仲景提出的“阳微阴弦”理论。“阳微阴弦”即阳气微、阴寒盛，反映本虚标实。阳虚则气血运行失畅，可致阴液停而成痰饮，血运受阻而化瘀，致使本病常常痰瘀互结；《古今医鉴》曰：“心痹痛者……素有顽痰死血。”《继志堂医案》亦云：“胸痹……痰浊且与瘀血交阻膈间”。可见，胸痹与痰浊血瘀密切相关。瓜蒌薤白半夏汤是张仲景治疗胸痹心痛行之有效的经典名方，仅由瓜蒌、薤白、半夏、白酒四味药组成，主治痰浊较甚的胸痹，然而现在相当部分医者对原方药物组成的君臣佐使组合理解欠缺，在临床应用中忽略了部分原方配伍的用意。其中，“白酒”常常被认为在方中只是起醇提作用，忽略“白酒”在原方中还起重要的佐使作用，在临床上舍弃“白酒”用水取代之煎服汤剂。此外，现代临证运用瓜蒌薤白半夏汤大多用量小，限制了临床疗效的发挥。本研究采用瓜蒌薤白半夏汤原方原量基础上加丹参、三七粉以加强活血化瘀，治疗痰瘀互结证型稳定型心绞痛病人，采用《金匮要略》中用“白酒”煎煮本方的方法，试图探究“白酒”在原方中的作用，以期提高临床疗效，为进一步的研究和应用提供临床基础。本方由瓜蒌、薤白、半夏、“白酒”(用绍兴黄酒)、丹参、三七粉组成，方中瓜蒌祛痰散结、宣阳通痹，薤白通阳行气，半夏化痰降浊逐饮，丹参、三七活血化瘀，佐以辛散的“白酒”，借其性，引药至病所温通经脉，倍增本方疗效。全方配伍，祛痰化瘀，通阳散结，痰瘀去可治“标”，兼通阳可固“本”，可谓标本兼顾。

现代研究表明，血管内皮功能受损，NO生物活性下降是导致CAD的重要原因，因此，如何有效提高胸痹病人的NO生物利用率是目前研究的重点。现代药理学研究证实，瓜蒌皮可能通过上调eNOS mRNA表达、增加内皮祖细胞、提高NO水平或减少NO灭活直接或间接发挥NO扩张血管、抗血栓、抗平滑肌增殖、降低LDL-C、调节血压等生物活性，从而保护血管内皮作用[14]。薤白可作用于多靶点、多传导信号途径减少诱导型一氧化氮合酶的表达、减轻对内皮细胞的损害、抗内皮细胞凋亡、增加NO保护作用[15]。黄志新等[16]证实半夏水提液能够促进eNOS表达，使NO合成增多发挥NO生物活性。丹参可扩张动脉、抗血栓[17]。三七扩张冠状动脉、降脂、降压[18]。本课题组前期基础研究证明，瓜蒌、薤白含有丰富的NO3-和极少NO2-，白酒含极少NO3-，通过对瓜蒌、薤白、白酒进行NO3-、NO2-还原性检测发现白酒具有很强的NO3-/NO2-还原性，且无氧条件下还原性更强[19]。在CAD等心血管疾病中，缺血的细胞处于缺氧状态，eNOS酶活性受抑制，NO3--NO2--NO途径被激活，白酒可通过该途径将瓜蒌薤白中的NO3-还原成NO2-、NO，从而发挥NO强大生物活性，这可能是瓜蒌薤白半夏汤治疗冠心病的内在机制之一。

本研究中3组心绞痛疗效及降低中医证候积分水平比较，“白酒”组优于水煎组、对照组(P<0.05)；水煎组优于对照组(P<0.05)。 3 组治疗后均可使HDL-C升高，LDL-C、TG、TC下降，不同程度改善血脂，降低TNF-α、ET-1水平，“白酒”组优于水煎组、对照组(P<0.05)，水煎组优于对照组(P<0.05)；研究过程中3组不良反应发生率均较低，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明参七瓜蒌薤白半夏汤可以提高冠心病心绞痛疗效，改善血脂，降低TNF-α、ET-1及升高NO水平，原方中“白酒”在其中起到了关键作用，在临床运用上不可或缺。中医学考虑与其作为原方重要佐使药有关，课题组前期研究表明，与“白酒”具有强大的NO3-/NO2-还原性密切相关，可将瓜蒌薤白中的NO3-还原成NO，发挥了NO强大生物活性有关。本研究采用经方瓜蒌薤白半夏汤加味，不仅沿用原方“白酒”煎药，而且采用《金匮要略》记载的原量，相较于西药对照组和水煎组，临床疗效显著，值得重视。

古代中医经方配伍组方严谨，药物配伍、用法用量都有其独特的考究之处，在挖掘传承中医经方时，需要采用严谨的态度对待，科学取舍。