恶性外周神经鞘膜瘤4例病理观察

王瑞芬，韩永良，徐 晓，汪亮亮，魏淑飞

恶性外周神经鞘膜瘤 （malignant peripheral nerne sheath tumors，MPNST）是起源于外周神经鞘的具有侵袭性的软组织恶性肿瘤［1］，占软组织肿瘤的 6%［2］，发病率为 0.001%［3，4］，通常发生于 软组 织深部，超过50%病例来源于Ⅰ型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type Ⅰ，NFI）［5］， 由 于 MPNST组织学形态并不特异，而且缺乏敏感性和特异性的免疫标志物，特别是对于无神经纤维瘤病史的患者，MPNST的诊断更加困难，并且与良性周围神经鞘膜瘤的鉴别诊断也面临巨大的挑战，笔者收集4例MPNST病例，并结合相关文献综合分析该病的临床病理特点、免疫组化以及鉴别诊断，旨在提高对该病的认识水平，以避免过度诊断。

1 资料与方法

1.1一般资料收集九江学院附属医院手术病例3例，九江市第一人民医院手术病例1例的临床病理资料，切片及蜡块等材料。

1.2方法标本经10%福尔马林固定、取材、脱水、包埋、切片及HE染色，光镜观察。免疫组化采用Envision 两步法， 所用抗体 S-100、PGP9.5、EMA、CD31、CD34、SMA、BCL-2、CD99、Desmin、CD68、NSE、AE1/AE3、Calponin、INI-1、Vimentin、Ki-67 均购自福建迈新生物技术开发有限公司，操作方法按试剂说明书进行，所有切片均由两名高级职称医师阅片并确诊。

2 结果

2.1临床资料4例病例发病年龄20～66岁，1例发生于肩甲区，1例发生于胸腔，1例发生于小腿比目鱼肌内，1例发生于腹膜后。见表1。

2.2病理特点大部分肿瘤边界不清，肿瘤最大直径4～18 cm，平均直径9 cm，切面实性，灰白色、灰黄色或灰红色，质地中等（图1）。局灶可见点状出血及坏死，所有病例均未见钙化。镜下观察：肿瘤细胞呈梭形、短梭形或椭圆形，部分细胞核轻度不规则，核深染，部分染色质较细腻，部分细胞核仁可见，排列可见细胞丰富区和疏松区，两个区域交替分布，局部区域呈束状或假菊形团状排列（图2，图3），核分裂象可见，间质黏液变性，部分区域可见小片出血坏死，其中1例可见细胞呈上皮样分化（图4）。

2.3免疫组化1例S-100弥漫一致阳性（图5），1例弱阳（图 6），2 例灶阳（图 7）；3 例检测了 EMA，其中1例灶阳性（图7）；4例均进行了CD31及CD34染色，均表现为血管阳性，三例检测了CD99，并且均有不同程度阳性表达，其余免疫标志灶阳或阴性。

表1 4例恶性外周神经鞘膜瘤的临床病理特点

图1 病例3小腿比目鱼肌内大体图像

图4 病例3病理图像

图2 病例1病理图像

图5 病例1病理图像

图3 病例1病理图像

图6 病例3病理图像

图7 病例3病理图像

2.4随访1例于随访4年，出现了背部及前后纵隔的转移，其余3例随访1～2年，均未出现转移及复发。

3 讨论

MPNST为恶性程度非常高的软组织肿瘤，曾被称为神经纤维瘤、恶性神经鞘瘤或神经源性肉瘤等，WHOⅢ～Ⅳ级，通常所说的MPNST都是指的高级别肉瘤，是一种比较少见的梭形细胞肉瘤，2016版WHO神经系统肿瘤分类中，将MPNST分为上皮型和神经束膜分化两个亚型［6］，约50%的病例起源于Ⅰ型神经纤维瘤病，约10%可由放疗引起，由于该病的组织学特征并不特异，其诊断比较困难，一般认为诊断该病变要符合下列条件之一：（1）肿瘤起自于NFI，特别是丛状神经纤维瘤病，少数情况下可发生于弥漫性神经纤维瘤；（2）肿瘤起自周围神经；（3）从良性神经肿瘤发展而来，特别是神经纤维瘤病，少数情况下起自于上皮样神经鞘瘤；（4）患者虽不伴有NFI，但肿瘤细胞的组织学形态与大多数MPNST相同，免疫组化和（或）电镜观察也提示瘤细胞具有施万细胞分化［7］。

3.1临床病理特点MPNST多发生于成年人，而儿童及青少年也可以发生，临床表现差异较大，有研究报道，发病年龄 30～60 岁，男女比例约为 2.5∶1［8］，病变多发生于臀部、四肢、躯干、背部等。临床常表现为局部增大的肿块，部分可伴有压迫引起的疼痛，以及神经压迫引起的运动及感觉功能障碍，病程相对较长，多发生于深部软组织。肿瘤体积一般较大，直径多＞5 cm，大体为梭形或圆形肿物，切面灰白、灰黄色，可伴有出血坏死，部分病例肿瘤表面可见厚薄不一的纤维包膜。笔者共收集4例，年龄20～66 岁，男 2 例，女 2 例，男女比例为 1∶1，发生于躯干1例，四肢1例，胸腔1例，腹膜后1例，肿瘤最大直径4～18 cm，与文献报道相符。

3.2组织学形态特征MPNST相对比较复杂，大体呈切片灰白灰红色，质地较嫩，可伴有囊性变及坏死，组织学形态多样，多数肿瘤由排列呈束状、编制状或者栅栏状的梭形细胞构成，肿瘤细胞也可呈胖梭形或椭圆形，胞质较丰富，细胞核深染，染色质较细腻，呈逗点状或蝌蚪状，核膜不规则。肿瘤常呈弥漫性生长或者是细胞疏松区及致密区交替分布，血管较丰富，疏松区肿瘤细胞常围血管生长，并且肿瘤细胞突入血管内。部分病例肿瘤细胞可呈菊形团样排列，间质中可见胶原变性、透明变性及黏液变性，肿瘤细胞可沿神经纤维浸润性生长，MPNST多数为高级别肿瘤，核分裂象易见［9］，通常＞4个/10 HP，约60%病例可见坏死，部分病例也可呈血管外皮瘤样、平滑肌、骨或横纹肌等分化。

3.3免疫组化S-100是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞及其衍生的肿瘤细胞中，在哺乳动物神经系统表达［10］，有研究显示，约84.4%的病例S-100呈不同程度的阳性，并且在NF1恶变的患者中，S-100 的阳性率更高，约 98%［11］，一般情况下，肿瘤分化越低、恶性程度越高，S-100表达率就越低，因此，S-100阴性的MPNST病例，诊断更加困难。约58%的病例Ki-67增值指数＞20%，但在NF1恶变的患者中约96.7%的患者Ki-67增值指数低于5%，有研究表明H3K27me3免疫组化可以有助于MPNST与其他类型肉瘤的鉴别诊断，H3K27me3在良性神经纤维瘤中不表达，而在H3K27me3的失表达多见于高级别MPNST，但是该标志物作为MPNST 特异性标志物仍需进一步研究证实［12，13］。

3.4鉴别诊断因MPNST组织学形态并不特异，但是治疗方式及预后却相差巨大，所以MPNST需要同以下梭形细胞肿瘤鉴别是非常有必要的。（1）细胞性神经鞘瘤。因两者组织学形态及免疫组化结果都有重叠，但是两者的生物学行为完全不同，所以两者需鉴别，与MPNST不同的是细胞性神经鞘瘤不发生远处转移，并且5年生存率为100%，而MPNST的5年生存率显著降低。另外，细胞性神经鞘瘤周围可见包膜，包膜下可见丰富的淋巴细胞及巨噬细胞浸润，而MPNST通常没有包膜，或可见厚薄不一的包膜，肿瘤界限不清，肿瘤细胞周围血管生长，并且具有突入血管等侵犯血管现象，免疫组化MPNST不表达SOX10，NF及P16，而表达EGFR，并且约80%表达p577NTR，但细胞性神经鞘瘤只有约31%表达，KI-67有一定的指导意义，到Ki-67 增值指数大于 20%时，提示 MPNST［9］。 （2）孤立性纤维性肿瘤。肿瘤细胞多为梭形，肿瘤组织内可见多量不规则的裂隙或鹿角样血管，肿瘤细胞表达 CD34、CD99、STAT6，而不表达 S-100、SOX10 等神经源性标志物。（3）纤维肉瘤。肿瘤细胞形态以梭形为主，组织学形态与MPNST非常相似，但免疫组化肿瘤细胞表达vimentin，不表达S-100，而MPNST除了表达vimentin外，S-100等神经标志物也不同程度表达。（4）梭形细胞型滑膜肉瘤。肿瘤细胞多为梭形，并且部分滑膜肉瘤肿瘤细胞也可以表达S-100，因此需与MPNST鉴别。滑膜肉瘤细胞表达AE1/AE3、EMA、Bcl-2和 CD99等，并且分子遗传学检测在X染色体存在染色体异位t（X；18），并且可检测到SS18-SSX1/2基因融合。（5）富于细胞的神经纤维瘤。部分病例局灶可见细胞比较丰富，偶尔可见到核分裂象，但是不足以诊断MPNST，S-100及p53的表达可参考，因此对富于细胞的神经纤维瘤需要多取材，以确定有无MPNST区域。（6）平滑肌肉瘤。肿瘤细胞长梭形或胖梭形，细胞核雪茄状，胞质嗜酸性，免疫组化表达SMA、desmin等肌源性标记，不表达神经源性标记。梭形细胞型胚胎性横纹肌肉瘤：其组织学形态与MPNST有重合，但免疫组化可特异性表达Myogenin及MyoD1等。（7）胃肠道间质瘤。当MPNST发生在腹腔时需要胃肠道间质瘤鉴别，胃肠道间质瘤表达CD117、CD34、DOG-1等，而MPNST不表达。

4 治疗及预后

MPNST的治疗方式以手术为主，辅助以大剂量化疗及放射治疗，但是MPNST的预后仍然很差，1年生存率 33%～75%，5 年生存率仍然＜50%［14］，局部复发率 55%，远处转移率 32%［15］，MPNST预后的影响因素主要包括肿瘤大小、肿瘤位置的深浅及组织学分级。肿瘤越大，部位越深，组织学分级越高，其预后越差；当肿瘤组织中出现坏死时，预后较差。