成人胰母细胞瘤伴肝转移一例并文献复习

蔡宇梦 韩序 朱娜 楼文晖 纪元

1复旦大学附属中山医院病理科，上海 200030；2复旦大学附属中山医院胰腺外科，上海 200030

【提要】 发生在成人的胰母细胞瘤十分罕见。本文报告1例成人胰母细胞瘤的临床病理学特征，并进行文献复习。结果显示胰母细胞瘤无典型的首发症状，影像学表现多为单发的类圆形或分叶状肿块。病理学显著特征为肿瘤可向腺泡细胞、神经内分泌等多种方向分化，均可见鳞状小体结构。胰母细胞瘤需与胰腺腺泡细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤相鉴别，其长期预后及治疗策略需进一步研究。

胰母细胞瘤(pancreatoblastoma)是一种罕见的恶性上皮性肿瘤，占胰腺外分泌肿瘤的0.5%[1]。1957年Becker[2]首次将其描述为婴儿型胰腺癌。1977年Horie等[3]发现其结构类似于胚胎第8周的胰腺，将其命名为胰母细胞瘤。该肿瘤好发于儿童，成人罕见。自Palosaari等[4]于1986年报道第1例成人胰母细胞瘤以来，至今英文文献报道仅44例，现结合相关文献回顾性分析成人胰母细胞瘤的临床特征。

一、资料与方法

1．病例资料：患者男性，56岁，因体检发现胰尾及肝左叶占位就诊。肿瘤标志物检测：AFP 5.2 μg/L(正常值<20 μg/L)、CEA 2.4 μg/L(正常值<5 μg/L)，CA19-9 18.1 U/ml(正常值<37 U/ml)。CT示胰腺体尾部片状稍低密度灶，3.2 cm×3.0 cm，边界欠清，增强后轻度不均匀强化，远端胰腺尾部结构萎缩；肝左外叶见类圆形低密度灶，5.1 cm×4.6 cm，增强后可见不均匀强化。MRI检查示胰尾局部结节状异常信号，3.8 cm×3.1 cm，呈T1WI低、T2WI高信号影，DWI稍高信号，增强后不均匀轻度强化，远端胰腺尾部结构萎缩；左肝Ⅱ段可见一类圆形异常信号，直径约50 mm，呈T1WI低、T2WI高信号影，DWI稍高信号，境界清楚，部分突出轮廓外，增强后呈不均匀轻中度强化。诊断：胰尾部肿瘤伴肝左外叶转移灶机会大。入院后剖腹探查，术中见胰尾部肿瘤，约2 cm，质地硬，不易推动；左肝触及一结节状肿物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，质稍硬。行胰体癌扩大根治术并后腹膜淋巴结清扫加肝段切除术。大体病理见胰尾部一灰白结节，2.7 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰白，质中，界欠清，周围胰腺组织质稍硬；切除的肝脏大小9.0 cm×6.0 cm×5.5 cm，切面紧邻被膜，距离肝切缘1.1 cm见一结节状肿物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，切面灰白色，结节状，质稍硬，界清。镜下见胰腺肿瘤包膜完整，细胞呈多角形，大小一致，胞质稍淡染、核膜清晰，可见小核仁，核分裂象少见(图1)，肿瘤细胞排列成“器官样”结构(图2)、腺泡样结构(图3)，并可见散在巢状肿瘤细胞构成的鳞状小体(图4)。免疫组织化学染色示胰腺肿瘤神经内分泌分化区域Syn+、CD56+，Ki-67阳性指数约30%，鳞状小体区域肿瘤细胞核β-catenin+(图5)。肝脏肿瘤与周围肝组织界限清楚，纤维间隔将肿瘤细胞分隔成境界清楚的细胞岛(图6)，肿瘤细胞大小一致，胞质稍淡染，可见鳞状小体结构。免疫组织化学染色示肝脏肿瘤部分细胞Syn+、CgA+、CD56+、CK19+(图7)，鳞状小体区域肿瘤细胞核β-catenin+、CK7-。病理诊断：(胰腺)胰母细胞瘤；(肝脏)转移性胰母细胞瘤。第二代测序结果显示原发灶与转移灶均有Wnt信号通路关键因子CTNNB1基因(可编码β-catenin蛋白)的突变及11q13染色上MEN1基因缺失，并激发下游YAP1基因突变。术后未行放、化疗。随访12个月，影像学检查未见复发。

图1 肿瘤纤维间隔间丰富的细胞岛(HE染色 ×40) 图2 肿瘤细胞排列成类似神经内分泌分化的“假菊形团样”形态( HE染色 ×400) 图3 肿瘤细胞排列成腺泡样形态(HE染色 ×200) 图4 肿瘤内散在的“鳞状小体”结构(HE染色 ×400) 图5 鳞状小体区域β-catenin核阳性(EnViSion染色染色 ×400) 图6 肝脏转移灶细胞丰富，可见纤维分隔(HE染色 ×200) 图7 腺泡分化区域CK19染色阳性(EnViSion染色 ×200)

2．文献检索：以“pancreatoblastoma”、“pancreatic tumour”、“pancreatic neoplasm”作为检索词在“PubMed”中进行检索，检索到有关文献35篇共44例[4-34]。

二、结果

1．临床表现：文献报道44例加上本例共45例成人患者，其中男性24例，女性21例，男女比例1.1∶1，年龄18～78岁。主要症状：腹痛20例次、体重减轻14例次、黄疸10例次、腹部包块7例次、腹泻3例次、无明显症状3例次，1例体检发现，7例未具体报道。发病部位：胰头22例、胰尾11例、胰体8例、Vater壶腹1例，3例未报道。肿物长径：2～20 cm。

2．影像学表现：超声主要表现为胰腺内实质性肿块，内部回声不均匀，并可见血流信号；CT主要表现为单发的类圆形或分叶状肿块，边界清晰，呈实性或囊实性；MRI主要表现为T1WI呈低至中等信号，T2WI呈稍高或高信号。45例中13例(28.9%)就诊时已发现转移灶，其中肝转移10例次，合并肝肺转移者1例次，淋巴结转移5例次。

3．病理组织学改变：肉眼观察肿物均为结节状，最大径2～20 cm。镜下见肿瘤细胞呈多角形，大小一致，胞质稍淡染、核膜清晰，核仁明显，被纤维间隔分成边界清楚的上皮细胞岛，呈腺泡样、菊形团样、导管样结构。可见特征性的鳞状小体结构，由大的上皮样细胞岛和梭形细胞构成的漩涡状细胞巢构成，伴有明显的角化，细胞核大，核仁不明显。

4． 治疗及随访：33例行肿瘤根治性切除，其中12例术后行化疗；1例行不完全切除，术后行化疗；2例姑息性放疗+化疗；2例姑息性化疗；7例未知。随访时间1～108个月，17例死亡，生存时间4～51个月；14例无病生存，已生存时间5～108个月；4例远处转移，其中肝转移3例[4,20]，肺转移1例[17]；10例无随访记录。1、3、5年生存率分别为47%(21/45)、24%(11/45)、4%(2/45)。

讨论胰母细胞瘤为少见的恶性上皮性肿瘤，为最常见的胰腺儿童肿瘤，偶见于成人，发病无性别差异。其发病症状多不典型，常以腹痛为首发症状。30%～50%的儿童病例可见血清肿瘤标志物(如CEA、AFP)水平升高，而成人胰母细胞瘤的肿瘤标志物水平通常在正常范围内[33]。

成人与儿童胰母细胞瘤的影像学表现无明显区别，主要表现为单发的类圆形或分叶状肿块，边界清晰，呈实性或囊实性；MRI的T1WI呈低至中等信号，T2WI呈稍高或高信号。胰母细胞瘤在影像学上需与以下疾病进行鉴别：(1)胰腺腺泡细胞癌： 多见于中老年，肿瘤一般较大，边界清楚，均匀增强，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂高信号。常可见旋涡状、裂隙状的特征性坏死，钙化罕见。(2)胰腺实性假乳头状肿瘤：多见于青年女性，肿瘤呈囊实性为主的类圆形低密度肿块，增强CT显示实性区多渐进性强化，边界清楚。当发生出血性囊变时难与胰母细胞瘤鉴别，钙化主要分布在病灶周围。胰腺实性假乳头状肿瘤通常为良性，偶见恶性，少发生转移。

明确诊断依赖于切除标本的病理学检查。胰母细胞瘤大部分为境界清楚的孤立结节，长径2～20 cm，切面呈灰黄、灰褐色，质软，囊性者少见，且通常伴有Beckwith-Wiedemann综合征[14,25]。 镜下见肿瘤由上皮和间叶两种成分构成，上皮成分细胞丰富，可被纤维间隔分隔成境界清楚的细胞岛。由于肿瘤具有向多种方向分化的特点，需与以下疾病鉴别：(1)胰腺腺泡细胞癌：肿瘤细胞丰富，被纤细的纤维间隔带分隔成结节状，可见坏死，可排列成腺泡和实性两种结构。免疫组织化学染色显示胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等阳性。而胰母细胞瘤分叶状结构更明显，纤维间质中细胞更丰富，且具有特征性的鳞状小体。(2)胰腺神经内分泌肿瘤：一般为单个结节，边界不清，有“器官样”特征，但无胰母细胞瘤特有的鳞状小体，免疫组织化学染色显示神经内分泌瘤Syn、CgA、CD56弥漫强阳性，而胰母细胞瘤仅部分肿瘤细胞呈阳性。(3)胰腺实性假乳头状肿瘤：肿瘤通常巨大、圆形、切面实性，出血、坏死囊性变常见，质地通常较软。镜下肿瘤由形态一致的黏附性差的肿瘤细胞构成，肿瘤细胞围绕纤细的血管轴心呈放射状排列成类似“室管膜样”的菊形团，无真正的腺管形成，免疫组织化学染色vimtenin、CD10、β-catenin等均阳性。

胰母细胞瘤具有侵袭性及恶性的生物学行为，可伴有局部浸润、复发及远处转移。肿瘤可侵犯邻近的组织结构如脾脏、结肠、十二指肠、门静脉、胰腺周围软组织及胆总管。肝脏是最常见的远处转移部位。手术切除是目前最有效的治疗手段，根治性切除与患者长期生存有关。肿瘤未切除患者的中位生存时间仅5个月，而肿瘤切除患者的中位生存时间为15个月，术后辅以放化疗可将中位生存时间增加至20.5个月[1]。Ohike等[26]报道的1例患者手术切除后随访108个月无肿瘤复发。Salman等[1]报道的1例伴肝转移的胰母细胞瘤患者，术后辅以化疗，随访41个月无肿瘤复发。与儿童相比，成人胰母细胞瘤患者的预后较差，3年生存率<40%[11,18,23]。肿瘤无法切除、转移和术后复发为预后不良因素。由于目前病例数有限，其长期预后及最佳治疗策略仍有待研究。

迄今为止，胰母细胞瘤的病因和分子发病机制尚不清楚。有报道称胰母细胞瘤与家族性腺瘤性息肉病综合征[14]和Beckwith-Weidemann综合征[25]有关，因胰母细胞瘤中会出现Beckwith-Weidemann综合征常见的遗传学改变，包括11p染色体等位基因杂合性缺失以及APC/β-catenin通路的体细胞突变。与胰腺导管腺癌不同，未发现胰母细胞瘤存在p53和K-ras基因突变[14,25]。本例肿瘤突变事件发生的时间顺序依次为上游MEN1基因缺失、上游CTNNB1基因突变、下游YAP1基因突变，这一结果目前尚未见文献报道。是否下游YAP1基因的突变促使了肿瘤转移尚不清楚。MEN1基因突变在胰母细胞瘤中的意义有待进一步探索。

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