葡萄糖转运子-1缺乏综合征一例报告

王艳萍，华颖，井淼，汤红卫

葡萄糖转运子-1缺乏综合征（GLUT1-DS）是一种临床罕见的常染色体显性遗传性疾病，个别呈常染色体隐性遗传，其发病率为1/90 000［1］。已有研究发现，GLUT1-DS患者存在包括大片段缺失、错义突变、无义突变、移码突变及剪切位点突变等上百种突变［2］，多为新发杂合突变。基因突变可导致葡萄糖转运子-1（GLUT1）功能障碍，葡萄糖不能有效通过血脑屏障，致脑组织能量供应不足，进而引起一系列神经系统症状，表现为药物难治性癫痫、发育落后、小头畸形、运动障碍等。生酮饮食为特效治疗方案，早期治疗者预后较好。现就我科诊断1 例GLUT1-DS的临床特征、基因特点及脑脊液葡萄糖特点进行分析，为临床提供参考。

1 病例报告

患儿 男，5 个月4 d。主因反复抽搐发作2 个月，于2018年11月5日入住我科。患儿2月龄时首发抽搐，表现为双眼凝视，口唇青紫，双上肢强直，持续时间约数秒至1 min，每天发作十余次，3月龄时予左乙拉西坦、奥卡西平口服治疗2个月，抽搐控制欠佳，每天仍发作3次左右。患儿为足月顺产，出生体质量3.7 kg，出生时无窒息、抢救。生后母乳喂养，3月龄时会抬头，目前不会翻身，运动发育稍落后同龄儿，体质量、身高增长如同龄儿，营养状况可。否认癫痫家族史，无家族性遗传性疾病或传染病史。入院查体：体温36.8 ℃，脉搏 118 次/min，呼吸 30 次/min，血压 80/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高65 cm，体质量8.5 kg，神志清，精神可，全身皮肤无皮疹、脱色斑、牛奶咖啡斑，前囟平软，大小约1.5 cm×1.5 cm，头围40.5 cm，浅表淋巴结未触及肿大，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，咽无充血，双肺未闻及干湿性啰音。心率118次/min，律齐，未扪及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，四肢肌力、肌张力正常。膝反射、腹壁反射存在，双侧克尼格征、布鲁津斯基征、巴彬斯基征、奥本汉姆征阴性。辅助检查：肝肾功能、乳酸、血氨、血糖、同型半胱氨酸未见异常，血尿代谢筛查未发现有机酸、氨基酸和脂肪酸代谢障碍。入院次日行腰穿脑脊液检查，常规正常，脑脊液葡萄糖1.38 mmol/L，血糖5.8 mmol/L，两者比值0.24（正常参考值0.68～0.78）。头颅MRI 未见异常；视频脑电图（video electroencephalogram，VEEG）：异常儿童脑电图，背景活动正常，清醒安静状态下各导弥漫性3～5 Hz低-中波幅混合活动，睡眠期少量多灶性尖波、尖慢波发放，左侧前额、颞区显著。二代测序基因检测发现SLC2A1基因突变，父母均未发现突变，为新生突变，发现c.164_165delinsTTCA（Exon3）的杂合核苷酸突变，该突变导致从第55 号丝氨酸（Ser）开始的氨基酸编码发生改变，并在改变后的第24个氨基酸终止（p.Ser55AsnfsTer24），为移码突变，为致病性突变，见图1。临床诊断：GLUT1-DS。

Fig.1 Genetic sequencing results of GLUT1-DS in the child and his parents图1 葡萄糖转运子-1缺乏综合征患儿及父母基因测序图

治疗：采用生酮饮食治疗，生酮比［脂肪∶（碳水化合物+蛋白质）］为2∶1。生酮饮食同时服用抗癫痫药物（左乙拉西坦、奥卡西平口服液），没有其他饮食。治疗前血酮为0.2 mmol/L，生酮饮食期间血酮1.5～3.0 mmol/L，血糖2.5～4.0 mmol/L。患儿耐受性和依从性好，生酮饮食后癫痫发作频率明显减少，每2～3 d 发作1 次，生酮饮食4 d 后出院。出院后继续生酮饮食，每日监测血糖、血酮，服用左乙拉西坦口服液、奥卡西平口服液，均为每次1.5 mL，2 次/d，生酮饮食1 周后癫痫发作完全缓解，2 周后患儿能翻身，2 个月后（7 月龄）能独坐，治疗3 个月后抗癫痫药物开始减量，每隔1 月减量0.5 mL。患儿3个月后（8月龄）时会爬，生酮饮食6个月后减停抗癫痫药物，8 个月后（13 月龄）会独走，生长发育如同龄儿。截至2019 年11 月30 日，患儿无抽搐发作，目前仍给予生酮饮食，生长发育、智力运动发育如同龄儿。

2 讨论

GLUT1-DS由De Vivo 等［3］于1991年首先报道。2008 年我国确诊首例GLUT1-DS 患者，并随后相继报告了数例［4］。GLUT1-DS 致病基因为SLC2A1，位于1p34.2，长35 kb，含10个外显子，编码葡萄糖转运子1。目前在GLUT1-DS患者中已发现上百种突变，多为新发杂合突变，本例为SLC2A1基因突变，父母均正常，为新发突变，发现c.164_165delinsTTCA 的杂合核苷酸突变，该突变导致从第55号丝氨酸（Ser）开始的氨基酸编码发生改变，并在改变后的第24个氨基酸终止（p.Ser55AsnfsTer24），为移码突变，该突变位点尚鲜见文献报道。

目前，国内外报道GLUT1-DS 病例数大于100例，国内外尚缺乏相关流行病学资料，且GLUT1-DS基因突变型与临床表型是否存在关系尚无明确定论［5］。其主要由于基因突变位点多且分散，新生突变多，但总体认为大片段缺失常常可导致严重的临床表型，而错义突变、剪切位点突变临床表型相对较轻，无义突变、移码突变临床表型介于两者之间［6］。但有研究报道，具有同样突变的患者，其疾病临床表型及严重程度差异较大，可能有其他修饰基因与蛋白参与了葡萄糖转运，或存在DNA突变调控元件的调节作用，影响了疾病表型［7］。

GLUT1-DS 临床表现多样，轻重不一。根据其临床表现，分为经典型和非经典型。其中经典型占85%，该型患者起病年龄早，常在婴儿期起病，90%患儿有癫痫，发作形式多样，最常见的发作类型是全身性强直-阵挛发作和失神发作，且多为难治性癫痫，只有少数患者经常规抗癫痫治疗达到完全缓解，部分伴有运动障碍和发育滞后［8］。非经典型占15%，患者起病年龄相对较晚，表现为智力低下或运动障碍，少数伴有癫痫发作，但其发作时间晚，常规抗癫痫药物治疗有一定疗效。Akman 等［9］对 133 例GLUT1-DS 患者进行分析发现，癫痫是GLUT1-DS的最常见的首发症状（n=81，61%）。Larsen 等［10］在50 例失神癫痫患者中发现有5 例（10%）检测到SLC2A1突变。Suls 等［11］在34 例早发失神性癫痫（4岁前发病）患儿中发现4 例存在SLC2A1基因突变，智力部分正常，伴有轻微运动障碍，表现为共济失调、阵发性运动诱发的肌张力不全等；该病患儿出生时头围正常，之后头围增长减慢而致患儿获得性小头畸形。Leen 等［12］报道经典型 GLUT1-DS 患者 46例，其中14例发现小头畸形；但国内报道6例患儿中仅1 例有小头畸形［13］。本例头围正常，其临床表现符合经典型GLUT1-DS，在2 月龄时起病，智力运动发育稍落后同龄儿，常规抗癫痫药物治疗效果欠佳，与文献报道相符［8］。

早期识别本病可改善预后，目前主要诊断手段依赖于基因检测、脑脊液葡萄糖测定等。脑脊液葡萄糖与血糖比值降低，乳酸降低或处于正常低限是GLUT1-DS关键性生物学标志。本例患儿两者比值为0.24，符合GLUT1-DS实验室诊断。

生酮饮食是目前治疗GLUT1-DS 最有效的方法，越早治疗，该病预后越好。生酮饮食可促进脑组织产生大量酮体，酮体可代替脑组织的葡萄糖供能，使症状改善。研究发现，病程短的患儿，通过生酮饮食治疗后发作缓解，智力发育能得到明显改善［14-15］。本例患儿应用生酮饮食1周后癫痫发作明显得到有效控制，治疗3个月后其生长发育、智力运动发育已达正常水平。有研究认为，对部分采用生酮饮食不耐受的GLUT1-DS 患儿采用口服葡萄糖耐量试验，服用葡萄糖30 min 后患儿抽搐症状消失，脑电图放电改善，疗效持续约3 h，提示尽管患儿葡萄糖转运功能下降，但随着血糖增高，转至脑组织的葡萄糖会相应增多，临床症状改善［16］。但此方法是否长期有效，且高血糖是否会引发一系列并发症等，尚需进一步随访研究。