166例门诊癫痫患儿抗癫痫药超说明书使用情况及影响因素分析Δ

刘 娟，李 星，牛朋娜，于 敬

(中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100000)

癫痫为常见的神经系统疾病，以患者大脑神经元反复异常放电为生理特征，可发生于各年龄段[1-3]。作为一种高发病性、高致残性神经系统慢性病，癫痫严重影响了患者的生活[4]。作为一种神经系统疾病，癫痫的致死率是其他神经系统疾病的2倍[5]。对于罹患癫痫的儿童患者，癫痫不仅影响其身体与心理发育，也给无数家庭带来了生活和经济的压力[6]。目前，约30%的难治性癫痫患者需要采用外科手术进行治疗[7]。对于一般性的癫痫患者而言，当前的抗癫痫药可抑制癫痫发作，并且对60%～70%的个体有效，给无数家庭带来了希望[8]。抗癫痫药在癫痫患儿中应用广泛[9]。然而，在儿科用药过程中，超说明书用药现象普遍存在[10-12]。由于药品超说明书使用所导致的不良反应对于儿童来说具有巨大的风险，研究结果显示，抗癫痫药超说明书使用在儿科不仅时有发生且比例很高[13]。为了寻求更安全、有效的治疗方法，为中国人民解放军总医院(以下简称“我院”)儿童患者抗癫痫药的使用做出指导，本研究收集了我院193例癫痫儿童患者的病历资料，对患儿抗癫痫药使用情况特别是超说明书使用情况进行统计，并通过分析来找出影响我院超说明书用药的原因，以期为我院抗癫痫药的安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2019年1月至2020年11月我院儿科门诊193例癫痫患儿的病历资料，采集病历中的患儿性别、年龄、发作类型和抗癫痫药使用情况(包括剂量、给药频次及给药途径等)信息。病例纳入标准：(1)：年龄<18岁的儿童患者；(2)患儿于我院进行诊疗且确诊为癫痫[14]。

1.2 方法

根据抗癫痫药的药品说明书，统计患儿抗癫痫药超说明使用情况。主要从年龄、剂量、给药频次、发作类型、单药/添加以及禁忌证等方面与药品说明书进行比对，判断各项数据是否符合药品说明书中的标准，记录同一用药记录的各个与药品说明书不相符的数据。

1.2.1 年龄：根据年龄，将患儿分为<1、1～<3、3～<6和6～<18岁4个年龄段，判断是否存在超年龄给药。

1.2.2 剂量：根据药品说明书中相应年龄或体重应用的日剂量(g或粒)来判断是否存在超剂量给药。

1.2.3 给药频次：根据药品1日给药次数来判断是否存在超频次给药。

1.2.4 发作类型：癫痫一般发作类型包括大发作、小发作、精神运动性发作以及局限性发作，判断是否存在超发作类型给药。

1.2.5 单药/添加：超单药/添加给药指在某些药物建议单一给药的前提下添加了一些辅助药物进行治疗。

1.2.6 禁忌证：超禁忌证给药使用该药品的患者存在药品说明书中所提示的禁忌证。

统计时，单种药品会存在多种超说明书给药，对不同种类超说明书给药情况单独计次，故存在单种药品多次超说明书使用的情况。

1.3 统计学方法

通过GraphPad软件对可能影响癫痫患儿超说明书使用抗癫痫药的因素进行t检验或one-way-ANOVA检验，以此推断我院抗癫痫药超说明书使用的影响因素。当P<0.05时，认为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 抗癫痫药超说明书使用的基本情况

共收集193例癫痫患儿(男性110例，女性83例)，其中有166例患儿(男性94例，女性72例)接受抗癫痫药治疗，共使用抗癫痫药249例次(男性140例次，女性109例次)；136例患儿(男性76例，女性60例)存在超说明书使用抗癫痫药的情况(195例次)；各年龄段癫痫患儿中，<1岁患儿抗癫痫药使用例次数以及超说明书给药例次数均最多，且随着年龄的增加，抗癫痫药的使用以及超说明书给药情况逐渐减少，见表1—2。抗癫痫药平均用药品种数为1.5种，使用1、2、3和4种抗癫痫药的患儿分别为114例(114例次)、30例(60例次)、13例(39例次)和9例(36例次)。

表1 抗癫痫药超说明书使用的基本情况(性别分布)Tab 1 Basic situation of off-label use of antiepileptic drugs(gender distribution)

表2 抗癫痫药超说明书使用的基本情况(年龄分布)Tab 2 Basic situation of off-label use of antiepileptic drugs(age distribution)

2.2 各年龄段患儿使用抗癫痫药的情况及超说明书用药类型

本研究中，抗癫痫药物使用例次数为249例次，其中超说明书用药195例次(占78.3%)。超年龄给药85例次(占34.1%)，超剂量给药10例次(占4.0%)，超频次给药10例次(占4.0%)，超发作类型给药41例次(占16.5%)，超单药/添加给药49例次(占19.7%)，见表3。由表3可见，<1、1～<3和3～<6岁患儿最显著的超说明书用药类型为超年龄给药，而6～<18岁为超发作类型、超单药/添加给药；各年龄段均无超给药途径和超禁忌证给药的情况。

表3 各年龄段患儿使用抗癫痫药的情况及超说明书用药类型 Tab 3 Use of antiepileptic drugs in children of different ages and types of off-label drug use

2.3 抗癫痫药各品种超说明书使用情况

166例使用抗癫痫药的患儿中，使用1、2、3和4种的抗癫痫药的病例数分别为114、30、13和9例，分别占68.7%、

18.1%、7.8%和5.4%，绝大部分患儿为单独用药，极少数患儿四联用药。抗癫痫药各品种中，超年龄给药占比较高的药品为托吡酯片(78.4%，40/51)和左乙拉西坦片(58.8%，30/51)；超剂量给药占比最高的为左乙拉西坦片(9.8%，5/51)；超频次给药占比最高的药品为氯硝西泮片(13.6%，3/22)；超发作类型给药占比最高的药品为左乙拉西坦片(51.0%，26/51)；超单药/添加给药占比最高的药品为左乙拉西坦片(62.7%，32/51)，见表4。

表4 抗癫痫药各品种超说明书使用情况Tab 4 Off-label use of antiepileptic drugs

2.4 抗癫痫药超说明书使用的影响因素

丙戊酸钠为抗癫痫的基础药物。GraphPad分析结果显示，年龄和是否为基础药物对儿童抗癫痫药超说明书使用有影响，且随着年龄的增大，超说明书给药发生率降低；基础药物很少发生超说明书给药，而非基础药物超说明书给药现象严重，见表5。

表5 抗癫痫药超说明书使用的影响因素Tab 5 Influencing factors of off-label use of antiepileptic drugs

3 讨论

3.1 儿科癫痫治疗现状

癫痫作为一种主要的神经系统疾病，影响着全球约6.5亿人(从新生儿到老年人)的生活[8]。癫痫带给人们的负担，不仅局限于神经功能损害等身体方面的影响，还常导致心理和精神方面的压力[15-16]。在全球范围内，癫痫患者的死亡率是普通神经系统疾病患者的2～3倍[5]，且中低等收入国家癫痫的发病率更高[17]。癫痫为一种神经元兴奋性疾病，其主要特征为脑神经的突发性异常放电[18]。不及时治疗，会导致癫痫患者死亡。据报道，1990—2015年，我国的终生癫痫患病率在25年间增长了259%[19]。儿童期是癫痫发病的高峰期[20]。提示对癫痫患儿进行有效的治疗至关重要。目前，癫痫的治疗手段包括药物治疗、手术治疗和神经调控治疗[8]。经过正规的抗癫痫药物治疗，约70%的患者的癫痫发作是可以得到控制的，其中50%～60%的患者经2～5年的治疗可以痊愈，患者可以和正常人一样地工作和生活[8]。因此，探究癫痫患儿抗癫痫药的使用情况显得极为重要。

3.2 儿科抗癫痫药超剂量使用的现状与原因

研究结果显示，儿科超说明书用药的情况普遍存在，儿科抗癫痫药超说明书使用的发生率为39.8%[9]～52%[21]。调查结果显示，抗癫痫基础药物丙戊酸钠在癫痫治疗中使用普遍[22]。对我院193例门诊癫痫患儿的病历分析结果显示，166例使用抗癫痫药的患儿中，有136例存在超说明书用药情况(占81.9%)。本研究对儿童抗癫痫药超说明书使用的调查最近可追溯至2018年，近年来由于新型抗癫痫药疗效显著，其使用率大大提高。本调查结果显示，抗癫痫药总使用例次数为249例次，其中超说明书用药195例次(占78.3%)。虽然上述数据远高于一般水平，但与我院门诊新型抗癫痫药使用率高息息相关。我院儿科门诊使用的抗癫痫药中，新型抗癫痫药的使用例次数占抗癫痫药总使用例次数的78.3%，而传统抗癫痫药丙戊酸钠由于药动学及致畸性原因，其临床使用减少(丙戊酸钠口服溶液使用例次数仅占抗癫痫药总使用例次数的21.7%)；且丙戊酸钠超说明书使用例次数(5例次)仅占抗癫痫药总使用例次数的2.0%，因此，本次统计发现的儿童抗癫痫药超说明书使用率高与新型抗癫痫药的出现密切相关。

在我院门诊癫痫患儿抗癫痫药使用过程中，超年龄给药现象明显，其中<1岁患儿超年龄给药情况最为显著。究其原因，可能是由于伦理学的限制而无法在该年龄段人群中进行药物临床试验，导致该年龄段人群缺少相应适应证的抗癫痫药。

本研究结果显示，在我院就诊的193例门诊癫痫患儿中，男性、女性患儿病例数分别为110、83例，分别占57.0%、43.0%，男性患儿多于女性患儿。<1、1～<3、3～<6和6～<18岁患儿分别为80、51、33和29例，分别占41.5%、26.4%、17.1%和15.0%，提示儿童癫痫的发病率随着年龄的增长逐渐降低。193例癫痫患儿中，166例使用了抗癫痫药，其中136例存在超说明书用药的情况，超说明书用药率为81.9%。联合用药方面，绝大部分患儿采取单独用药治疗(114例，占68.7%)，极少数患儿使用4种药物联合治疗(9例，占5.4%)，单独用药原则可极大地提高用药安全性。

从各年龄段患儿使用抗癫痫药的情况以及超说明书用药情况可知，<1岁儿童的癫痫高发病率对应着抗癫痫药高使用率。并且值得注意的是，在超年龄给药和超单药/添加给药中，<1岁患儿占比均最高，这可能是由于伦理学的影响使得药物临床试验无法在该年龄段开展，导致药品说明书缺少对该年龄段的适应证标准。未来随着药品在临床上的使用，该问题可能会被逐渐解决。

对不同年龄段患儿超说明书用药类型分析结果可知，在超说明书用药各类型中，超年龄给药主要发生于<1、1～<3岁年龄段；各年龄段超剂量给药情况相近；超频次给药主要发生于<1岁年龄段；超发作类型和超单药/添加给药主要发生于<1和1～<3岁；各年龄段均无超给药途径和超禁忌证给药的情况。

对抗癫痫药各品种超说明书使用分析结果可知，丙戊酸钠口服溶液的使用例次数最高，但其超剂量给药发生率很低。究其原因，可能是由于丙戊酸钠作为传统抗癫痫药，在临床上的使用具有一定的权威性；但由于其致畸性及其药动学的不稳定等原因，应严格控制其使用，更应避免超说明书使用。托吡酯、左乙拉西坦和奥卡西平等新型抗癫痫药的使用例次数高，超说明书使用情况也很突出。这主要是由于虽然新型抗癫痫药疗效较好，但是上市时间短，其药品说明书更新较慢。特别是托吡酯和左乙拉西坦，其使用过程中存在各种超说明书使用情况，如上述2种药物超年龄给药所占比例均>50%，超发作类型和超单药/添加给药所占比例也均>25%，尤其是左乙拉西坦超单药/添加所占比例>60%。

对抗癫痫药超说明书使用的影响因素分析结果可知，影响儿童抗癫痫药超说明书使用的原因主要是年龄和是否为基础用药。年龄越小的患者，超说明书使用的情况越突出。基础用药由于临床使用时间长，其药品说明书更新了数代；而新型抗癫痫药由于上市时间短，其药品说明书更新不及时导致药品说明书很不全面。

3.3 对未来的期望

儿童抗癫痫药超说明书使用情况在临床上很突出，主要是由于伦理学和新型抗癫痫药的上市时间很短，且药物开展临床研究往往不以儿童为试验对象，导致药品说明书很多信息不全面，儿童用药往往无法完全参照药品说明书，进而导致了儿童超说明书用药的发生。且新型抗癫痫药的研究进展、使用过程中的反应和疗效无法与传统药物相比较，使得新型抗癫痫药很容易发生超说明书使用情况。随着新型抗癫痫药的使用，临床应认真收集其有效性、安全性数据，进一步推进新型抗癫痫药药品说明书的完善，从而更好地指导儿童用药，积极推进我国的医药卫生事业发展，为儿童健康和疾病治疗提供坚实的临床基础。