新型冠状病毒肺炎患者血清胱抑素C与炎性因子水平变化及其相关性

2020-08-17刘浩龙利张继波金晟余建峰覃慧群徐敏

天津医药 2020年8期

刘浩，龙利，张继波，金晟，余建峰，覃慧群，徐敏

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染除引发呼吸道症状外，还可引起心脏、消化道、肝脏、肾脏等多器官功能障碍［1］，其中肾脏损伤是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者死亡的主要危险因素之一［2］。研究表明，血清胱抑素C（CysC）和炎性因子与脓毒症致急性肾损伤病情严重程度密切相关［3］。目前关于COVID-19 患者肾损伤与炎性因子相关性的研究较少。本研究对COVID-19 普通型与重型患者血清CysC和炎性因子水平进行比较，并对各指标的相关性进行分析，为早期发现COVID-19 患者肾功能异常并给予干预治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020 年1 月—4 月江汉大学附属湖北省第三人民医院收治的COVID-19患者152例，其中男84例，女68例，年龄24～81岁，平均（56.5±13.5）岁；合并高血压病66例，糖尿病18 例，冠心病21 例，慢性肾脏病（CKD）2～4 期11例。纳入标准：年龄≥18岁；符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［4］中COVID-19的诊断标准，且入院前均未接受系统治疗。排除合并恶性肿瘤、血液病、严重肾功能不全或正在进行肾脏替代治疗（如血液透析、腹膜透析）的患者。

1.2 方法

1.2.1 基本临床资料采集通过医院电子病历系统收集患者的一般情况、合并疾病、主要临床表现、肌酐清除率（Ccr，按照Cockcroft-Gaut 方程计算）及入院第1次血清CysC、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6、血清淀粉样蛋白A（SAA）等临床资料，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［4］中的临床分型标准将患者分为普通型组110 例和重型组42 例，其中普通型为：（1）发热，腋温≥37.5 ℃；（2）呼吸道症状如咳嗽、咽痛等；（3）影像学可见肺炎表现如多发小斑片影及间质改变等。伴有以下任何一条诊断为重型：（1）出现气促，呼吸（RR）≥30次/min；（2）静息状态下，指氧饱和度≤0.93；（3）动脉血氧分压［p（O2）］/吸入气中氧浓度分数（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2.2 检测方法采用罗氏公司Modular P800 全自动生化分析仪检测血清CysC、Scr、BUN、CRP水平，试剂及试剂盒均购自武汉华美生物有限公司；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IL-6、SAA 水平，人IL-6 酶联免疫吸附试验试剂盒购自美国Rapidbio（RB）公司，SAA定量试剂盒购自奥普生物医药有限公司。血清CysC、Scr、BUN的正常范围分别为0.20～1.05 mg/L、44～120 μmol/L、3.5～7.2 mmol/L，将高出正常范围上限值定义为该指标升高。

1.3 统计学方法数据采用SPSS 17.0 软件进行统计处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson 线性相关进行相关性分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较 2 组患者性别、年龄、合并疾病、主要症状、CKD2～4 期比例及入院时Ccr比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of baseline data at admission between two groups表1 2组患者入院时基线资料比较

2.2 2 组患者血清CysC、Scr 和 BUN 比较重型组患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型组（均P＜0.05）；2 组患者Scr、BUN 水平及升高者比例差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 2 组患者血清 CRP、IL-6 和 SAA 比较重型组患者血清CRP、IL-6 和SAA 水平均高于普通型患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 2 组患者血清 CysC、Scr、BUN 与 CRP、IL-6、SAA 的相关性分析 2 组患者血清CysC、Scr、BUN水平与 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相关（均P＜0.05），其中CysC与CRP、IL-6、SAA的相关性较Scr、BUN强，见表4。

Tab.2 Comparison of the increased proportion of serum CysC，Scr and BUN between two groups表2 2组患者血清CysC、Scr、BUN水平及升高者比例的比较

Tab.3 Comparison of serum levels of CRP，IL-6 and SAA between two groups表3 2组患者血清CRP、IL-6和SAA水平比较（）

＊P＜0.05

组别普通型组重型组t n 110 42 IL-6（ng/L）18.37±7.13 36.01±9.71 12.283＊CRP（mg/L）26.96±10.70 62.63±19.81 14.249＊SAA（mg/L）344.3±91.9 560.0±158.7 10.423＊

Tab.4 Correlation between serum levels of CysC，Scr，BUN and CRP，IL-6 and SAA in severe group表4 2组患者血清CysC、Scr、BUN与CRP、IL-6、SAA的相关性分析（r）

3 讨论

新型冠状病毒系 β 属冠状病毒［5］，其与蝙蝠SARS 样冠状病毒（SARS-CoV）的同源性达85%以上。既往研究表明，急性肾损伤（AKI）是SARS病毒感染患者死亡的主要危险因素［6］，新型冠状病毒感染亦可导致肾脏损伤［1］。血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是新型冠状病毒的主要受体且在肾脏组织高表达，提示肾脏是病毒侵犯的重要靶器官［7-8］。Cheng 等［2］研究显示，710 例 COVID-19 患者中蛋白尿比例为 44%，Scr、BUN升高比例分别为15.5%和14.1%，AKI的发生率为3.2%，发生AKI 患者的死亡风险大大增加。因此，早期发现COVID-19 肾损伤并给予及时干预对改善患者预后尤为重要。CysC 是评估肾小球滤过率的敏感指标，其对早期肾脏损害的监测较Scr更准确［9］。本研究结果显示，重型组患者血清CysC 水平及升高者比例均高于普通型组，2 组患者Scr、BUN水平及升高者比例均无明显差异，提示COVID-19重型患者较普通型患者更易出现肾损伤，血清CysC对COVID-19患者发生肾损伤具有预测价值。

机体感染致病性冠状病毒如SARS 样冠状病毒和中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）后，大量炎性细胞浸润，细胞因子水平升高而出现细胞因子风暴［10］。目前，多项研究报道在COVID-19 危重患者中可见促炎细胞因子过量分泌所介导的细胞因子风暴。Huang 等［11］研究显示 COVID-19 的重症监护病房（ICU）患者血浆中IL-2、IL-7、粒细胞集落刺激因子、γ 干扰素诱导蛋白、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等炎性因子水平均高于非ICU 患者。另有研究显示，COVID-19 重症患者的IL-6水平明显高于轻症患者，IL-6是新型冠状病毒诱导的细胞因子风暴中最重要的细胞因子之一，炎症风暴是COVID-19患者由轻症转向重症的重要因素［12］。本研究结果显示，COVID-19 患者血清CRP、IL-6、SAA水平均升高，重型组患者血清CRP、IL-6、SAA 均较普通型组高。这与 Wan 等［12］的研究结果一致，提示COVID-19患者存在炎性细胞因子风暴，且重型组患者炎症反应更重。

全身炎症反应综合征（SIRS）状态下，肾脏组织缺血、缺氧，内皮受损和肾脏微循环障碍，可造成肾脏不同程度受损甚至AKI［13］。本研究结果显示，重型组患者肾脏损伤与炎症水平均较普通型重，CysC、Scr、BUN 与 IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相关，提示这些炎性因子水平升高形成的炎症风暴可能是造成COVID-19 肾脏损伤的机制之一；另外，2 组患者血清CysC 与炎性因子的相关性较Scr 和BUN 强，提示CysC对COVID-19患者发生肾损伤的预测价值优于Scr 和BUN。目前一些体外疗法如连续性肾脏替代疗法（CRRT）、人工肝疗法已经应用到针对COVID-19 炎症风暴的治疗中。李兰娟院士团队采用李氏人工肝治疗COVID-19 危重型患者，结果显示，其ICU 住院时间明显缩短，血清细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α水平显著下降［14-15］。Ronco等［16］研究认为，COVID-19 重症患者出现严重的细胞因子风暴及多器官功能障碍综合征（MODS）时应该尽早启动CRRT 治疗。炎性因子的清除在一定程度上能够缓解炎症介导的器官损伤。

综上所述，COVID-19重型患者血清CysC及IL-6、CRP、SAA 炎性因子水平均较普通型高，且CysC与IL-6、CRP、SAA 水平均呈正相关，提示血清CysC对发现COVID-19 患者早期肾损伤具有预测价值，为临床上早期针对炎症风暴所致肾损害的治疗提供了依据。