补肾活血法辅助奥沙利铂治疗消化道肿瘤的效果

郭云霞，孟 帅，李一鸣，王若进，李绍旦

胃癌、结直肠癌是我国常见、高发肿瘤之一[1]，其化疗方案中常以铂类为主。奥沙利铂为第三代铂类，因其肾毒性低、骨髓抑制轻、消化道反应小，临床上应用广泛。周围神经毒性(peripheral neurotoxicity，PN)是常见的毒副反应之一，且随剂量累计加重[2,3]，常影响患者生活质量，甚至被迫停止化疗。奥沙利铂所致周围神经毒性的机制尚不十分清楚，治疗常用药物有钠离子通道阻滞药、神经营养药、抗氧化药等[4,5]，有一定的疗效，但不十分理想。近年来发现，中医药可减轻奥沙利铂的周围神经毒性，提高患者生存质量[6-9]。为治疗奥沙利铂周围神经毒性提供了有效方法。

补肾活血理论是杨明会在多年临床经验基础上提出的经典理论，补肾活血方具有补肾活血、化瘀通络之功效。本研究旨在探讨补肾活血法在奥沙利铂治疗消化道肿瘤(胃癌、结直肠癌)中的应用效果。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2017-06至2019-12在我院中医科及肿瘤科住院治疗，诊断为胃癌、结直肠癌患者48例。根据治疗方法分为治疗组和对照组，各24例。纳入标准：年龄18～70岁，病理明确诊断为胃癌、结直肠癌，符合应用XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案化疗，一般状况良好，卡氏评分≥60分，心、肝、肾、骨髓功能基本正常，预计生存时间>4个月，自愿参加，能按时服药，依从性好的患者。排除标准：既往接受或目前正在接受可引起周围神经毒性药物化疗，合并糖尿病等代谢性疾病或其他系统疾病导致周围神经损害，妊娠或哺乳期妇女，认知能力异常等无法进行自我评估，对本试验药物过敏。

1.2 诊断标准 参照《神经病学.神经系统中毒及代谢性疾病》[10]，化疗药物导致慢性周围神经病变：人体肢端感觉障碍，刺痛、麻木、无力、腱反射减退或消失，阻碍神经传导速度，化疗药物停止后大多可恢复，但是也可长期伴随或存在。

1.3 治疗方法 治疗组、对照组均应用XELOX方案化疗，奥沙利铂(法国赛诺菲温莎公司)130 mg/m2d1+卡培他滨(上海罗氏制药有限公司)1250 mg/m2，口服，2/d，d1-14。在化疗同时口服维生素B6,2片/次，3/d。

治疗组同时口服补肾活血方汤剂，主要成分：山萸肉20 g,肉苁蓉20 g,黄芪30g，桂枝15 g,酒当归10 g,莪术10 g,党参15 g,炒白术10g,茯苓15g,炙甘草6g。解放军总医院中药房制成汤剂，每剂煎400 ml，200 ml/包，2/d，1包/次，连续应用至4周期结束后1个月，治疗期间及治疗后，患者肢体均避免接触冷刺激，注意保暖。

1.4 观察指标 每个化疗周期14 d，每个周期结束后统计该周期内两组周围神经毒性分级变化，卡氏评分变化。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 神经系统毒性分级及变化 按照WHO推荐的抗癌药物毒副反应的奥沙利铂 Levi专用感觉神经毒性评定标准[11]：0级，无神经毒性表现；1级，上、下末梢感觉异常或感觉迟钝，遇冷引起，1周内可完全消退；2级，上、下肢末梢感觉异常或感觉迟钝，3周内可完全消退；3级，上、下肢末梢感觉异常或感觉迟钝，3周内不能完全消退；4级，上、下肢末梢感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍，如四肢活动障碍。

1.5.2 治疗前后生活质量变化 KPS评分[12]：100分，身体正常，无任何不适；90分，能进行正常活动，有轻微不适；80分，勉强能进行正常活动，有一些不适；70分，生活可自理，但不能维持正常工作或生活；60分，偶需人帮助，但大多数时间可自理；50分，常需人照顾；40分，生活不能自理，需特别照料；30分，生活严重不能自理；20分，病重；10分，病危；0分，死亡。

2 结 果

2.1 一般资料 两组在年龄、性别、肿瘤类型、KPS评分方面比较，差异均无统计学意义(表1)，具有可比性。

表1 两组奥沙利铂治疗胃肠道肿瘤患者一般资料比较 (n=24)

2.2 周围神经毒性 第1周期两组患者均未出现周围神经毒性。第2周期，治疗组1例1级神经毒性，对照组2例1级神经毒性，周围神经毒性发生率低，差异无统计学意义。第3、4周期两组周围神经毒性发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 奥沙利铂治疗胃肠道肿瘤治疗第3、4周期两组周围神经毒性分级情况比较 (n=24)

2.3 KPS评分变化 治疗结束后，治疗组KPS评分升至77.5(70.0，87.5)，对照组KPS评分升至70.0(70.0，77.5)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

周围神经毒性是化疗药物常见的毒副反应之一，以铂类、氟尿嘧啶类等化疗药物常见，奥沙利铂是第三代铂类，其周围神经毒性发生率高达 85%～95%[13]，周围神经毒性分为速发型及迟发型两类[14]，速发型持续时间短，一般不超过7 d，且因用药反复发作；迟发型发病迟缓、持续时间长，可见四肢末稍感觉减退、异常，遇寒时加重，伴或不伴四肢关节冷痛等，因剂量累计而症状加重，周围神经感觉障碍持续存在，甚至会出现功能障碍。影响患者生活质量，甚至被迫停止化疗，影响治疗效果。由于其发病机制尚不明确，目前治疗无特效药物，如何减轻其毒性是化疗过程中需要考虑的一个重要因素。

周围神经毒性中医古籍中无类似病名，但根据其症状等描述，后人将其归于“痹症”“不仁”等病范畴。《素问·痹论》曰：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营，故不仁”。后世医家对其病因病机认识不一，有患者正气不足，气血阴阳亏虚之说；有化疗药物生性寒凉，损伤人体阳气，造成阳虚寒凝之说等。临床上治法多样，均有一定疗效。

补肾活血法是杨明会教授在众多医家理论基础上结合临床实际总结出的经验方，肿瘤患者大多存在正气不足，在正气不足、气血亏虚基础上，痰淤互结，且化疗药物性寒凉，更易损伤脾胃，损伤后天之本，使气血生化乏源，后天脾胃受损，先天之本失于濡养，导致肾虚，肾虚血液生化乏源，导致血虚，脉道失充，血行缓慢；肾气虚，推动无力，血行不畅；肾阴虚，阴血不足，脉道不充，血脉滞涩，阴虚生热，炼液为瘀，肾阳虚，阳虚内寒，脉道失温，寒凝则淤，肾虚基础上导致血瘀。且瘀久易化热，进一步耗伤肾脏气血阴阳，故肾虚与血瘀关系密切，互为因果。补肾活血方在肾虚血瘀基础上组方，由以山萸肉、肉苁蓉为君，山萸肉，酸，微温，归肝、肾经，可补益肝肾, 涩精固脱；肉苁蓉，甘、咸温，归肾、大肠经，可补肾助阳，润肠通便。两者合用，阴阳并补，有补肾填精益髓之功。

现代药理研究山萸肉、肉苁蓉起到抗氧化，增强体质、抗衰老等功效[15-18]。方中加用四君子汤为臣药，益气健脾，增强脾胃功能，与君药先后天并补，使气血生化源源不竭。以莪术、桂枝、当归为佐，桂枝通阳化气、温经通脉，当归补血活血《景岳全书·本草正》谓之“血中之气药，血中之圣药”，莪术行气破血, 消积止痛，三者合用可增强养血活血、温阳通脉之功。现代药理研究莪术具有抗肿瘤、抗氧化等作用[19,20]。气虚则推动无力，经脉不畅，温煦失司、失于濡养，而黄芪为补气良品，本方以黄芪为佐使，来补气升阳、推动气血运行，同时和桂枝，有黄芪桂枝五物汤之义，是《金匮要略》中治疗血痹之基础方，黄芪具有抗肿瘤、增强抗肿瘤药物敏感性、逆转肿瘤药物耐药性的作用[21-24]。全方有补肾健脾益气、活血温阳通络之功。

本研究发现，化疗第1周期，两组患者均未出现周围神经毒性。第2周期时，治疗组1例1级神经毒性；对照组2例1级神经毒性，无比较意义。第3、4周期，治疗组发生周围神经毒性例数较对照组多、周围神经毒性等级较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束后，治疗组KPS评分升至77.5(70.0，87.5)，对照组KPS评分升至70.0(70.0，77.5)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。提示补肾活血方可以降低奥沙利铂所致周围神经毒性反应等级、提高患者生活质量，虽深层次机制目前尚不明确，但临床上应用安全、方便，值得临床中进一步推广应用。