女性早发急性冠脉综合征的病因研究进展

龙雪蛟，康 乐 综述 胡厚源 审校

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂，继发新鲜血栓形成，所导致的急性心肌缺血，是冠心病患者死亡的主要原因，主要包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)和不稳定性心绞痛(unstable angina, UA)。动脉粥样硬化斑块不稳定或破裂导致冠状动脉部分或完全闭塞是ACS最常见的病因。我国ACS的发病率呈逐年增高的趋势，年轻人特别是年轻女性患者，由于对潜在的心血管风险因素知之甚少，或因患病后无法及时接受早期的医疗服务和干预，其患病后病死率也显著高于男性患者[1]。在女性群体中,发病年龄≤65岁被称为早发冠心病[2]。早发冠心病患者发生反复冠状动脉事件和血运重建的风险也远高于一般冠心病患者[3]。本综述旨在对女性早发ACS患者的病因进行分析，为及早预防其发生及治疗提供依据。

1 动脉粥样硬化斑块类型与ACS

1.1 斑块破裂 动脉粥样硬化斑块破裂是心脏性猝死患者尸检中最常见的病理表现[4]，60%～70%的冠状动脉内血栓是由斑块破裂引起的[5,6]。易破裂斑块的病理特征一般包括纤维帽较薄、基质金属蛋白酶增高、坏死核心较大、斑块内巨噬细胞浸润、正性重构、含有较多的胆固醇结晶、斑块内新生血管形成等[5, 6]。随着动脉粥样硬化斑块的增大，坏死核心不断增大，覆盖其上的纤维帽在炎性细胞和细胞因子的作用下变薄而发生破裂，释放促凝血物质，并激活血小板，从而迅速导致血栓形成[7]。

1.2 斑块糜烂 在病理学研究中，斑块糜烂被定义为内皮层的剥蚀，占冠状动脉血栓形成原因的30%～40%[5,6]。其斑块特征多为偏心性，富含血管平滑肌细胞和蛋白多糖，坏死核心较小，纤维帽较厚。 斑块糜烂通常发生在纤维斑块的形成过程中，它与较小的血栓负担相关(典型的白色、血小板丰富的血栓)，通常发生在年轻患者，尤其是年轻女性患者，可导致NSTEMI的发生[8]。

1.3 钙化结节 钙化结节是由钙化板和破裂的薄纤维帽及血栓组成的严重钙化病变，在老年人中更为常见[5,6]。钙化结节的发病机制目前仍不是很清楚。有研究发现，钙化结节多见于右冠状动脉中段，其次为左前降支中段至近段，钙化结节的存在与冠状动脉在心动周期内的弯曲角度有关[9]。尽管钙化结节引起不良心血管事件的发生率较低，但其对ACS发病的贡献不容忽视，值得进一步研究。

2 女性常见非动脉粥样硬化性疾病与ACS

2.1 冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛患病率因年龄、性别和种族而异，尤其在年轻女性人群中发病率较高。冠状动脉痉挛是指心外膜冠状动脉突然发生严重的收缩，导致管腔狭窄或完全闭塞。冠状动脉痉挛既可以在无明显诱因的情况下自发发生，也可因过度通气、可卡因和烟草的使用引起。此外，服用诸如乙酰胆碱、麦角胺、组胺或5-羟色胺等刺激性药物也可能诱发其发作[10]。冠状动脉痉挛是由于局部血管对强效血管收缩剂如血栓素A2、血清素和凝血酶的反应性增强而发生的。其他可能的病因还有内皮依赖性血管舒张功能障碍、血管基底张力增加、冠状动脉一氧化氮生成不足、自主神经活动增加及梗死相关动脉持续释放血管收缩因子等[11,12]。

2.2 自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection，SCAD) SCAD是导致ACS发生的一个重要因素，特别是在年轻女性及缺乏冠心病传统危险因素的患者中更常见[13]。SCAD是因为冠状动脉壁的非创伤性、非医源性分离造成假腔，血液在进入假腔或形成壁内血肿后逐渐阻塞动脉腔，减少顺行血流，从而导致ACS的发生[14]。研究显示，除外医源性因素、创伤、动脉粥样硬化性夹层后，1%～4%的ACS是由SCAD导致的，SCAD也是孕期相关急性心肌梗死最重要的原因。SCAD已在围生期或多胎妊娠的妇女中观察到，其最可能的病理生理关联是妊娠和产后，因此与妊娠有显著的相关性[15,16]。

2.3 Tako-Tsubo心肌病(Tako-Tsubo cardiomyopathy, TTC) 也称为应激性心肌病，1990年由日本学者首次报道5例[17]。目前认为，该病是因为交感神经激活，由儿茶酚胺介导的神经源性心肌顿抑,其确切病理生理机制不清。TTC占所有疑诊ACS病例的3%[18]。有研究认为，在患有ACS的绝经后妇女中，TTC的发病率有可能达到更高[19]。TTC的主要特征是短暂的心室收缩功能障碍，室壁局部运动异常延伸到单一血管支配区域以外，而心外膜冠状动脉无明显阻塞。情绪或物理应激是TTC最常见的诱因，愤怒、悲伤等情绪反应容易对女性患者造成影响，而手术应激、危重症、神经系统疾病等生理压力则更容易导致男性患者TTC的发生[20]。

2.4 甲状腺功能亢进 甲状腺功能亢进多发生在育龄期女性，因此临床上常见一些甲状腺功能亢进合并妊娠的患者。甲状腺激素对心血管系统的功能状态有重要的调节和促进作用，而甲状腺功能亢进对冠状动脉更是有直接的影响，因为它是一种高代谢状态，常导致房颤、室上性心动过速和冠状动脉痉挛[21]。一方面，甲状腺激素使心肌和冠状动脉肾上腺素能受体的数量和敏感性增加，导致心血管血流动力学改变，进而引起心动过速、心悸、脉压增大及心绞痛的发生。另一方面，甲状腺激素可在体内创造一个高凝状态，引起急性血栓形成，从而导致心肌的缺血缺氧。

3 女性独特的风险因素与ACS

3.2 妊娠糖尿病 糖尿病是公认的引起冠状动脉疾病发生发展的传统危险因素，妊娠糖尿病患者则有更高的冠状动脉疾病罹患风险。最近的一项队列分析表明，有妊娠糖尿病病史的妇女在产后25年内因冠状动脉疾病住院的风险增加了1.7倍，与冠心病的关系最为密切[25]。这些患者其冠状动脉血流储备减少，早期动脉粥样硬化和内皮功能障碍的发生率更高[26]。

3.3 早期绝经 早期绝经被认为发生在45岁之前，包括自然绝经和手术绝经。雌激素的早期损失会引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统的慢性激活，最终导致内皮功能障碍和炎性反应[27]。据文献[28]报道，绝经前后妇女的冠心病风险无统计学差异。然而，在绝经后的妇女中，提前绝经与冠心病风险却呈线性负相关，即绝经年龄每提前1年就预示增加2%的冠心病风险，且手术绝经妇女的风险甚至比那些经历自然绝经的妇女更高[28]。

3.4 自身免疫性疾病 虽然自身免疫性疾病并不是某一性别所特有的，但女性却是该病的高发人群。自身免疫性疾病的慢性炎性作用会导致动脉粥样硬化和内皮功能障碍的加速，临床表现为早发冠心病[29]。研究发现，与一般人群相比，系统性红斑狼疮患者患急性心肌梗死的风险增加了2倍，同时也发现40～49岁的患有系统性红斑狼疮的未绝经妇女在7年内患急性心肌梗死的风险增加了8.7倍[30]。此外，针对自身免疫性疾病的长期类固醇治疗还会加重高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖及动脉粥样硬化，进一步增加自身免疫性疾病患者发生冠状动脉疾病的风险。

ACS常与动脉粥样硬化密切相关，同时ACS的一些非动脉粥样硬化性病因也应该被考虑。此外，一些女性特有的临床情况也被证明会增加ACS风险，如先兆子痫、妊娠糖尿病、自身免疫性疾病等。通过对女性早发ACS的病因进行分析研究，可以为患者提供个体化的干预措施，从而以确保获得最佳的临床结果。