替罗非班治疗急性冠状动脉综合征的快速卫生技术评估

钱晨月 张晶晶 谢林俊 胡展红 门鹏 杨毅恒 朱建国 缪丽燕 翟所迪 潘杰

摘 要 目的：對替罗非班治疗急性冠脉综合征（ACS）的获益与风险进行评价，为临床药物选择和决策提供循证依据。方法：系统检索 PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据等国内外数据库，检索时限均为建库起至2020年4月。由2名研究人员根据纳入与排除标准独立筛选文献并提取资料。对纳入文献进行质量评价后，基于快速卫生技术评估方法，对提取的结果进行分类评价和描述性分析。结果：共纳入13篇系统评价/Meta分析和1篇药物经济学研究。与安慰剂相比，替罗非班可显著降低ACS患者的全因死亡率[OR=0.68，95%CI（0.54，0.86），P=0.000 1]和主要心血管不良事件（MACE）发生率[RR=0.24，95%CI（0.14，0.40），P<0.01]，同时可提高患者心肌梗死溶栓治疗（TIMI）3级发生率[OR=5.73，95%CI（2.99.10.97），P<0.01];替罗非班与依替巴肽治疗ACS的疗效相当，但替罗非班会增加ACS患者的TIMI小出血风险的发生率[RR=0.61，95%CI（0.38，0.98），P=0.04]。对于非ST段抬高型ACS患者，与安慰剂相比，替罗非班可显著降低其MACE发生率[RR=0.76，95%CI（0.61，0.96），P=0.018]，但显著增加了出血风险[OR=1.49，95%CI（1.12，1.98），P=0.006]，而对其全因死亡率[RR=0.80，95%CI（0.64，1.01），P=0.066]的影响则无统计学意义。对于ST段抬高型ACS患者，与安慰剂相比，替罗非班可显著降低其全因死亡率[RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007]和MACE发生率[RR=0.63，95%CI（0.44，0.90），P=0.007];替罗非班联合血脂抽吸亦可显著降低患者的MACE发生率[RR=2.05，95%CI（1.71，2.46），P<0.01]，并显著提高其TIMI 3级发生率[OR=3.18，95%CI（2.4，4.22），P<0.01]，但对出血风险的影响则无显著性差异（P>0.05）。纳入的药物经济学研究表明，使用比伐芦定治疗的患者可获得10.07 QALYs，采用肝素联合替罗非班治疗的患者可获得9.98 QALYs，比伐芦定相对于后者的增量成本-效果比为28 575.77元/QALYs，低于部分城市人均GDP的3倍。结论：替罗非班治疗ACS的有效性较好，但与依替巴肽和安慰剂相比，该药会增加一定的出血风险。采用国产比伐芦定治疗ACS比替罗非班联合肝素可能更具成本-效果优势。

关键词 替罗非班;急性冠状动脉综合征;有效性;安全性;经济性;快速卫生技术评估

ABSTRACT   OBJECTIVE： To evaluate the benefit and risk of tirofiban in the treatment of acute coronary syndrome （ACS）， and to provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision. METHODS： Retrieved from domestic and foreign database as PubMed， the Cochrane Library， CNKI and Wanfang database， during the establishment of database to Apr. 2020， two researcher independently screened the literature based on inclusion and exclusion criteria and extracted the data. After the quality evaluation of the included literatures， based on rapid health technology assessment， the extracted results were classifiedly evaluated and comprehensively analyzed. RESULTS： A total of 13 researches of systematic review/Meta-analysis and 1 research of pharmacoeconomics were included. Compared with placebo， tirofiban could significantly reduce all-cause mortality [OR=0.68， 95%CI （0.54，0.86）， P=0.000 1] and the incidence of major adverse cardiac events （MACE） in patients with ACS [RR=0.24，95%CI（0.14，0.40）， P<0.01]， and increased the incidence of TIMI 3 [OR=5.73， 95%CI（2.99.10.97）， P<0.01]. Tirofiban and eptifibatide had similar therapeutic efficacy in the treatment of ACS， but tirofiban significantly increased the risk of TIMI small bleeding in patients with ACS [RR=0.61， 95%CI（0.38，0.98）， P=0.04]. For ACS patients with non-ST elevation （NSTE-ACS）， compared with placbo， tirofiban significantly reduced the incidence of MACE [RR=0.76， 95% CI （0.61，0.96）， P=0.018]， but significantly increased the risk of bleeding [OR=1.49， 95%CI （1.12， 1.98）， P=0.006]， while there was no significant difference in its effects on the all-cause mortality of NSTE-ACS patients （P>0.05）. For STEMI patients， compared with placebo， tirofiban significantly reduced the all-cause mortality [RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007] and the incidence of MACE [RR=0.63，95%CI（0.44，0.90）， P=0.007]. When combined with liposuction， tirofiban also significantly reduced the incidence of MACE [RR=2.05， 95%CI （1.71，2.46）， P<0.01]， and significantly increased the incidence of TIMI 3 [OR=3.18， 95% CI （2.4，4.22）， P<0.01]， but there was no significant difference in its effects on bleeding risk （P>0.05）. The included pharmacoeconomic study showed that patients treated with bivalutine could get 10.07 QALYs， patients treated with heparin combined with tirofiban could get 9.98 QALYs， and the incremental cost-effectiveness ratio bivalutine compared to the latter one was 28 575.77 yuan/QALYs， which was lower than 3 times of the per capita GDP of some cities. CONCLUSIONS： Tirofiban has good efficacy in the treatment of ACS， but it can increase the risk of bleeding than eptifibatide and placebo. Domestic bivalirudin treating for ACS has a cost-effectiveness advantage over tirofiban combined with heparin.

KEYWORDS   Tirofiban; Acute coronary syndrome; Effectiveness; Safety; Economics; Rapid health technology assessment

急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征[1]。临床根据心电图有无持续性ST段抬高可将ACS分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）[2]。血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的过程中起着关键作用，也是导致ACS的直接原因[3]。因此，抗血小板治疗是冠状动脉心脏病治疗的关键手段，贯穿整个治疗的过程。

近年来，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）在心血管方面的研究与应用逐渐增多。目前，临床应用的GPI主要有替罗非班、依替巴肽和Abciximab（尚未在我国上市）等3种[3]。盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于预防不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者心脏缺血事件的发生，同时也适用于冠状动脉缺血综合征患者进行冠状动脉血管成形术或冠状动脉内斑块切除术，以预防与经治冠状动脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症[4-5]。

《2018年美国急性缺血性卒中早期管理指南》指出，静脉给予替罗非班和依替巴肽的有效性尚不完全确定，需要进一步的临床试验（证据等级：Ⅱb）[6]。2019年，由国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国药师协会联合发布的《急性ST段抬高型心机梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）》推荐对于发病时存在呕吐和消化道功能障碍无法口服抗血小板药物的重症STEMI患者，可考虑应用适量替罗非班或依替巴肽（证据等级：Ⅱb）[7]。2019年中国医师协会急诊医师分会等多机构联合发布的《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》指出，在有效的双联抗血小板及抗凝治疗情况下，不推荐 STEMI患者造影前常规应用GPl（证据等级：Ⅱb）[8]。此外，相对于其他抗血小板药物，替罗非班的价格较高。可见，在临床选择药物时，需要从药物的有效性、安全性和经济性等多方面对替罗非班进行综合评估。

快速卫生技术评估（Health technology assessment，HTA）通过简化HTA和系统评价的方法和流程，在时间要求较高或条件有限等情况下，可根据当前最佳证据相对快速地进行药品评价[9-10]，有助于相关决策者在短时间内快速、有效地进行药物遴选。本研究在江苏省医疗保险研究会医疗保障与药物评价专业委员会的支持下，进行了替罗非班治疗急性冠状动脉综合征的快速HTA，就其有效性、安全性和经济性以及临床使用的获益与风险进行初步评估，旨在为替罗非班的临床合理使用和相关决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统检索PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据等中英文数据库，检索时限均为建库起至2020年4月。PubMed数据库检索策略：（tirofiban OR aggrastat）AND（（systematic review）OR（meta analysis OR cost OR economic））;Cochrane图书馆检索策略：tirofiban OR aggrastat;中国知网、万方数据检索策略：（替罗非班 or 欣维宁or 艾卡特or 替洛非巴）并含（系统评价 or 荟萃分析 or meta分析）或含（成本 or 经济 or 费用）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象 年龄≥18岁的ACS患者。

1.2.2 干预措施 试验组患者采用替罗非班单用或联合其他常规药物治疗，剂量、疗程不限;对照组患者给予安慰剂或其他常规药物单药或联合其他常规用药治疗。

1.2.3 结局指标 主要有效性指标：①全因死亡率;②主要心血管不良事件（MACE，包括死亡、心肌梗死、血运重建、难治性缺血等）发生率。次要有效性指标：③心肌梗死溶栓治疗（TIMI）3级发生率。安全性指标：④出血风险;⑤TIMI大出血发生率;⑥TIMI小出血发生率;⑦血小板减少症发生率。经济性指标：增量成本和增量成本-效果比（ICER）等。

1.2.4 研究类型 综合性HTA报告（以替罗非班为主要評估对象）、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。

1.3 排除标准

（1）患者人群混杂，无法区分出ACS患者数据的文献;（2）GPI类药物作为整类药物合并分析，无法区分出替罗非班的文献;（3）无法获取全文的文献以及会议摘要等。

1.4 数据提取

由2名研究人员独立根据纳入与排除标准筛选文献，所有文献的纳入与否均由2名研究人员共同决定，如遇分歧则通过讨论或咨询第3名研究人员解决。使用预先设计的数据提取表格进行资料和数据的提取，包括：患者人群、患者例数、干预措施、对照措施、结局指标和研究结果。对药物经济学研究，还应提取研究方法、研究视角、ICER等主要信息。

1.5 文献质量评价

由2名研究人员独立对纳入文献的质量进行评价。对HTA报告采用国际卫生技术评估组织协会制定的卫生技术评估一览表（HTA checklist）评价其质量;采用系统性评价方法学质量评估表（AMSTAR）评价纳入的系统评价/Meta分析的质量;采用卫生经济评估报告标准量表（CHEERS）评价纳入的药物经济学研究的质量。

1.6 分析方法

对纳入的系统评价/Meta分析和药物经济学文献，提取关键信息进行梳理，综合考量研究年限、文章质量、样本量等因素，进行分类评价和描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得文献351篇：经删除重复文献，阅读标题、摘要和全文，根据纳入与排除标准最终纳入文献14篇[10-23]。其中，系统评价/Meta分析13篇[11-23]，药物经济学研究1篇[24]。文献筛选流程见图1。

本研究纳入了13篇系统评价/Meta分析研究，发表年份为2010-2017年，其中5篇文献[11-15]的研究对象是ACS患者（未说明ST段是否抬高），5篇文献[16-20]的研究对象为STEMI患者，3篇文献[21-23]的研究对象为NSTE-ACS患者。大多数研究[12-23]的对照措施都是安慰剂，Zhou X等[11]研究的对照措施为依替巴肽，李柏华等[17]和王现涛等[18]研究的干预措施为替罗非班联合血脂抽吸。纳入的系统评价/Meta分析研究的基本特征见表1。13篇文献的总体质量良好，AMSTAR量表评价结果见表2（表中，各条目如下：1.是否提供了前期设计;2.研究的选择和数据提取是否具有重复性;3.是否进行了全面的文献检索;4.发表情况是否考虑在纳入标准中;5.是否提供纳入/排除文献清单;6.是否描述纳入文献的基本特征;7.是否评价和报道纳入研究的科学性;8.纳入研究的科学性是否恰当地运用在结论的推导上;9.合成纳入研究结果的方法是否恰当;10.是否评估了发表偏倚的可能性;11.是否说明相关利益冲突。“√”表示是，“×”表示否）。由表2可见，11条质量评价项目中，各纳入文献均至少达标8项。

本研究纳入了1篇药物经济学研究[24]，作者所在国家为中国，发表于2018年。该研究建立了决策树模型和Markov长期外推模型，采用成本-效果分析法研究了行PCI术的ACS患者使用比伐芦定对比替罗非班+肝素的经济学情况，研究角度为患者，研究周期为20年。该研究总体质量良好，CHEERS量表达标的有18项（总共20项）。

2.2 有效性与安全性指标比较结果

根据纳入的13篇系统评价/Meta分析研究中的患者人群分类，本研究按照ACS、NSTE-ACS和STEMI等3种疾病人群进行分组分析。对于同一指标有多篇系统评价/Meta分析研究结果的，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述;若同等质量仍有多篇文献，则综合考虑纳入文献的发表时间和纳入的样本量大小。

2.2.1 ACS患者 与安慰剂相比，替罗非班可以显著降低ACS患者的全因死亡率[OR=0.68，95%CI（0.54，0.86），P=0.000 1][15]和MACE發生率[RR= 0.24，95%CI（0.14，0.40），P<0.01][13];同时，可显著提高TIMI 3级发生率[OR=5.73，95%CI（2.99.10.97），P<0.01][13];但两组患者出血风险比较差异无统计学意义[RR=1.04，95%CI（0.66，1.64），P>0.05][16]。

与依替巴肽相比，替罗非班对ACS患者的全因死亡率[RR=0.69，95%CI（0.26，1.86），P=0.47]、MACE发生率[RR=0.41，95%CI（0.15，1.12），P=0.08]、TIMI 3级发生率[RR=1.04，95%CI（0.82，1.31），P=0.75]、TIMI大出血发生率[RR=0.70，95%CI（0.28，1.75），P=0.45]和血小板减少症发生率[RR=1.43，95%CI（0.24，8.60），P=0.69]的影响均无统计学意义;但是，依替巴肽较替罗非班可显著降低患者的TIMI小出血发生率[RR=0.61，95%CI（0.38，0.98），P=0.04][11]。

2.2.2 NSTE-ACS患者 与安慰剂相比，替罗非班可显著降低NSTE-ACS患者的MACE发生率[RR=0.76，95%CI（0.61，0.96），P=0.018]，但显著增加了出血风险[OR=1.49，95%CI（1.12，1.98），P=0.006]，而对其全因死亡率[RR=0.80，95%CI（0.64，1.01），P=0.066]的影响则无统计学意义[22]。

2.2.3 STEMI患者 与安慰剂相比，单用替罗非班可显著降低STEMI患者的全因死亡率[RR=0.61，95%CI（0.35，1.05），P=0.007]和MACE发生率[RR=0.63，95%CI（0.44，0.90），P=0.007];但对出血风险[RR=1.21，95%CI（0.67，2.16），P=0.53]的影响则无统计学意义[19]。与安慰剂相比，替罗非班联合血脂抽吸可显著降低STEMI患者的MACE发生率[RR=2.05，95%CI（1.71，2.46），P<0.01]，显著增加其TIMI 3级发生率[OR=3.18，95%CI（2.4，4.22），P<0.01];但对出血风险[RR=1.21，95%CI（0.56，2.59），P>0.05]的影响则无统计学意义[17]。

2.3 药物经济学评价结果

本研究纳入的1项经济学研究[24]通过建立决策树模型及Markov长期外推模型，模拟计算使用比伐芦定或替罗非班+肝素治疗ACS患者的调整质量生命年（QALYs）及治疗成本。结果，比伐芦定与替罗非班+肝素的治疗总成本分别为46 404.8元和43 552.14元，使用比伐芦定患者可获得10.07 QALYs，采用替罗非班+肝素联合治疗的患者可获得9.98 QALYs。进一步分析可知，采用比伐芦定可提高患者的健康效益，但同时增加了治疗成本，其相对于替罗非班+肝素ICER为28 575.77元/QALYs，低于人均GDP（以2015年我国国民经济和社会发展统计公报显示的人均GDP 49 351元为准）的3倍，表明在当时的经济环境下，采用比伐芦定治疗ACS比替罗非班联合肝素更具经济性。该研究还采用概率敏感度分析的方法同时评估了研究周期、贴现率以及药物成本这3项参数的不确定性对分析结果的影响，结果显示，在1 000次随机取样的模拟计算中，绝大多数的模拟结果均提示比伐芦定为优势方案，表明上述成本-效果分析的结果稳定、可靠。

3 讨论

本研究共纳入13篇系统评价/Meta分析和1篇药物经济学研究，文献总体质量良好。根据这些文献的研究结果可知，在ACS患者中，与安慰剂相比，替罗非班可显著降低ACS患者的全因死亡率和MACE发生率，同时可提高ACS患者的TIMI 3级发生率，但其对出血风险的影响有待进一步研究。与依替巴肽相比，替罗非班对ACS患者的全因死亡率、MACE发生率、TIMI 3级发生率等指标的影响相当;但在安全性方面，替罗非班可显著增加TIMI小出血的发生风险。在NSTE-ACS患者中，与安慰剂相比，替罗非班可显著降低其MACE发生率，但会显著增加其出血风险。在STEMI患者中，与安慰剂相比，替罗非班可显著降低STEMI患者的全因死亡率和MACE发生率;与安慰剂相比，替罗非班联合血脂抽吸可显著降低STEMI患者的MACE发生率，增加其TIMI 3级发生率。由上述结果可知，在这3类人群中，替罗非班的有效性与依替巴肽相当，显著优于安慰剂;但在安全性方面，替罗非班的使用可能会增加患者的出血风险。

国内的1项药物经济学的研究结果显示，采用比伐芦定治疗ACS比替罗非班联合肝素更具经济性。值得一提的是，该经济学研究中所采用的药物成本是2015年我国某二级城市的单位成本，该研究中使用的国产比伐芦定价格为2 980元/0.25 g[24]。根据2020年江苏省某三级甲等医院的药品价格公示可知，目前国产比伐芦定有2种，价格分别为2 375元/0.25 g和2 525元/0.25 g（平均降价530元/0.25 g，降幅为17.8%）;替罗非班的价格也由357.4元/5 mg降至280.17元/5 mg（降低77.23元/5 mg，降幅为21.6%），肝素由3.6元/12 500单位增加至6.5元/12 500单位。因此，相对于替罗非班联合肝素的抗凝方案，比伐芦定的ICER较文献[24]发表时可能更低，在我国现有经济环境下，采用国产比伐芦定治疗比替罗非班联合肝素可能更具成本-效果优势。

由于本研究为快速HTA，对纳入的文献主要作定性分析，且纳入的文献数量较少，结果具有一定的局限性;且随着我国药品带量采购政策的进一步推进，药品价格可能会发生进一步的变化，因此未来有必要针对我国国情对替罗非班的药物经济学效果作出新的评价。

综上，替罗非班治疗ACS效果较好;在安全性方面，與依替巴肽和安慰剂相比，该药会增加患者的出血风险;在经济性方面，采用国产比伐芦定比替罗非班联合肝素可能更具有成本-效果优势。

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（收稿日期：2020-03-16 修回日期：2020-05-14）

（编辑：孙 冰）