AP 化疗方案治疗EGFR-TKI 一线化疗失败非小细胞肺癌患者的疗效及对预后的影响

权瑞泉，张丽，匡黎

湖北医药学院附属东风医院肿瘤科，湖北 十堰 442008

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，许多患者被确诊时已发展到晚期，无法进行手术治疗，所以化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，可使部分患者生存时间延长，临床症状减轻，生活质量提高[1-2]。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作为一线方案治疗EGFR突变NSCLC患者优势明显，但几乎所有患者不可避免地出现EGFR-TKI耐药或治疗失败，需要进行二线治疗[3]。目前用于二线治疗的药物主要有培美曲塞和吉西他滨，本研究采用培美曲塞联合顺铂（AP）方案和吉西他滨联合顺铂（GP）方案治疗EGFR-TKI一线治疗失败的NSCLC患者，比较两种二线治疗方案的近期疗效及对患者生活质量、生存时间等方面的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年2月至2015年4月湖北医药学院附属东风医院收治的90例经EGFR-TKI一线治疗失败的NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①经细胞学和组织学检查证实为TNMⅢ～Ⅳ期的NSCLC，至少具有1个可测量病灶；②接受EGFRTKI一线治疗失败；③预计生存时间＞3个月；④患者对本研究充分知情，并自愿签署知情同意书。排除标准：①肝肾功能、血常规及心电图检查异常；②年龄＞80岁；③既往使用过培美曲塞或吉西他滨治疗。根据随机数字表法将90例NSCLC患者随机分为AP组（培美曲塞联合顺铂）和GP组（吉西他滨联合顺铂），每组45例。AP组中，男性23例，女性22例；年龄34～77岁，平均（58.32±9.33）岁；腺癌31例，鳞状细胞癌14例；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期10例。GP组中，男性25例，女性20例；年龄32～76岁，平均（56.71±9.04）岁；腺癌28例，鳞状细胞癌17例；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期12例。两组患者基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

AP组：患者均采用培美曲塞+顺铂方案化疗。第1天，静脉注射培美曲塞二钠500 mg/m2，顺铂80 mg/m2，21天为一个疗程。化疗前0.5 h静脉推注西咪替丁400 mg，肌内注射苯海拉明20 mg。

GP组：患者均采用吉西他滨+顺铂方案化疗。第1天和第8天，静脉滴注吉西他滨1000 mg/m2，顺铂80 mg/m2，21天为一个疗程。化疗前12 h和6 h，分别服用地塞米松，化疗前0.5 h静脉推注西咪替丁400 mg，肌内注射苯海拉明40 mg。

两组患者在化疗前及化疗过程中，需结合患者具体情况给予托烷司琼预防呕吐。两组患者均接受2个疗程以上治疗，治疗期间不进行其他抗肿瘤治疗，维持治疗至疾病进展或患者不耐受，再次给予三线化疗。

1.3 观察指标

近期疗效评价：2个疗程结束后，根据RECIST疗效评价标准[4]评价疗效。①完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，并且维持时间≥4周；②部分缓解（partial response，PR）：肿瘤最长径总和缩小≥30%，并且维持时间≥4周；③疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤最长径总和增加≥20%，或者有新的肿瘤病灶出现；④疾病稳定（stable disease，SD）：介于PR和PD之间。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

不良反应评价：不良反应分级根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物不良反应[5]进行评价。

生活质量评价：2个疗程结束后，采用Karnofsky标准[6]评价患者生活质量，Karnofsky评分越高代表生活质量越好。

1.4 随访

2个疗程结束后，采用电话方式定期随访，每3个月随访一次，随访至2018年10月，随访率100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan Meier绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

AP组患者ORR与DCR分别为15.56%（7/45）、60.00%（27/45），均略高于GP组的11.11%（5/45）、53.33%（24/45），但差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

AP组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降发生率均低于GP组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者贫血和恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.3 化疗前后生活质量的比较

化疗前后，两组患者Karnofsky评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，两组患者Karnofsky评分均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.4 生存分析

两组患者均随访4～42个月。AP组患者中位生存时间为11个月（95% CI：8.535～13.465），GP组患者中位生存时间为10个月（95% CI：7.978～12.022）。经Log-rank检验，两组生存情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.081，P＞0.05）。（图1）

表3 化疗前后两组患者Karnofsky评分的比较（±s）

表3 化疗前后两组患者Karnofsky评分的比较（±s）

注：*与本组化疗前比较，P＜0.05

组别A P组（n=4 5）G P组（n=4 5）t值P值5 6.4 8±7.5 9 5 7.3 9±7.3 3 0.5 7 9 0.5 6 4 7 0.3 7±9.6 6*6 8.5 8±9.7 2*0.8 7 6 0.3 8 3化疗前化疗后

图1 AP组（n=45）和GP组（n=45）患者的生存曲线

3 讨论

培美曲塞是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的基础上研制出的一种新型抗叶酸药物，可与叶酸依赖性代谢途径中二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等多种酶作用，影响肿瘤细胞嘌呤、嘧啶合成过程，最终导致肿瘤细胞增殖在S期停滞而发挥抗肿瘤作用。美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2004年批准培美曲塞作为NSCLC二线治疗药物[7-8]。吉西他滨是人工合成的嘧啶类核苷类似物，在机体内经代谢形成二磷酸、三磷酸核苷，影响核苷酸还原酶活性，三磷酸脱氧核苷合成减少，引起肿瘤细胞凋亡。吉西他滨作用于S期细胞，阻止G1期细胞进展至S期，且能有效抑制DNA复制与修复，是干扰细胞周期的特异性药物。FDA于1998年批准吉西他滨作为已转移或局部晚期NSCLC的治疗药物[9-10]。目前临床治疗常采用双药联合化疗以降低耐药发生率，其中联合铂类药物最为常见，铂类药物可结合肿瘤细胞DNA形成铂-DNA加和物，进而对肿瘤细胞DNA造成损伤，诱导其凋亡[11]。

卞方等[12]研究结果发现，对于初治晚期NSCLC患者，培美曲塞联合顺铂治疗后，PR、SD、PD分别为7例、12例和11例，吉西他滨联合顺铂治疗后，PR、SD、PD分别为8例、13例和9例，两组临床疗效无明显差异。本研究结果显示，AP组和GP组作为二线化疗方案治疗晚期NSCLC患者，ORR和DCR均无明显差异，提示两种化疗方案近期疗效相似，与以往作为一线化疗方案的结果相一致[13]。分析两组生活质量和生存时间结果显示，两组患者生活质量在化疗后均明显升高，且升高幅度相似，两组中位生存时间相近，生存曲线无明显差异，提示培美曲塞和吉西他滨对生活质量及生存时间的影响相似，与对近期疗效影响的结果一致。

骨髓抑制和消化道反应是化疗常见不良反应，马亚梅[14]在相关研究中发现，培美曲塞组患者骨髓抑制发生率为11.9%，明显低于吉西他滨组的45.2%，差异显著；培美曲塞组患者消化道反应发生率为4.8%，低于吉西他滨组的11.9%，但差异无统计学意义。孟凡亮等[15]采用培美曲塞或吉西他滨单药治疗晚期NSCLC，结果显示培美曲塞组患者血小板减少发生率为11.1%，明显低于吉西他滨组的21.4%，其他不良反应发生率相似。本研究结果显示，AP组和GP组在白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降发生率方面差异显著，贫血和恶心呕吐发生率无差异，提示AP方案化疗不良反应较少。培美曲塞清除半衰期为35 h左右，经尿液清除，总清除率为91.8 ml/min，由于80%左右培美曲塞与血清蛋白结合，所以与铂类药物联合使用时，其药代动力学不会受到影响。培美曲塞联合顺铂不仅具有协同作用，血液学不良反应也较小[16]。

综上所述，AP和GP方案均是二线治疗NSCLC患者的有效方法，两者近期疗效与远期疗效相当，均可有效改善患者生活质量，不同的是AP方案化疗不良反应较少，所以对于一线治疗失败的晚期NSCLC患者，选择AP方案更为合适。