227例晚期非小细胞肺癌患者的预后因素分析△

段桦，罗楚凡，崔慧娟，万冬桂，彭艳梅，邱钰芹，李嫱，张静怡，张旭，申文

1北京中医药大学研究生院，北京 100029

2中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

2012年全球肿瘤流行病统计数据表明，世界范围内新发及死亡恶性肿瘤人数分别达到1410万例和820万例，其中肺癌新发及死亡人数分别为124万例和109万例，造成了极大的社会负担和经济压力[1]。原发性肺癌包括小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占80%～90%[2]。研究表明，约75%的NSCLC患者确诊时已经是晚期，失去了手术根治的机会，如果不接受治疗，其中位生存期（median survival time，MST）仅4～5个月，1年生存率不足10%[3]。晚期NSCLC的治疗手段包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗以及中医治疗等，各种治疗手段各具特色，具有不同的适宜人群。本研究回顾性分析中日友好医院收治的原发性晚期NSCLC患者的生存情况，并探索影响预后的因素，以期寻求指导治疗的循证学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

借助中日友好医院电子病历借阅系统，获取2011年1月至2017年6月全院收治的肺癌患者的临床资料。纳入标准：①经病理检查确诊为NSCLC；②确诊时参照国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）2009年第7版肺癌临床分期为Ⅲb～Ⅳ期。排除标准：①近1年内合并其他恶性肿瘤；②病历资料或随访资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入227例患者。患者的中位年龄为63岁（31～86岁），＜50岁19例（8.4%），50～59岁64例（28.2%），60～69岁78例（34.4%），≥70岁66例（29.1%）；男93例（41.0%），女134例（59.0%）；有吸烟史103例（45.4%），无吸烟史124例（54.6%）；27例（11.9%）患者有恶性肿瘤家族史（17例为肺癌，1例为喉癌，4例为食管癌，2例为肠癌，1例为胃癌，1例为宫颈癌，1例为乳腺癌），200例（88.1%）患者无恶性肿瘤家族史；临床分期：Ⅲb期22例（9.7%），Ⅳ期205例（90.3%）；病理类型：腺癌174例（76.7%），鳞状细胞癌40例（17.6%），非腺非鳞癌13例（5.7%）；病理取得方式：手术标本14例（6.2%），支气管镜活检56例（24.7%），肺穿刺活检37例（16.3%），淋巴结穿刺活检12例（5.3%），胸腔积液40例（17.6%），其他转移灶活检68例（30.0%）；表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因状态：19del、21L858R突变38例（16.7%），非19del、21L858R敏感突变34例（15.0%），野生型54例（23.8%），不详101例（44.5%）。

1.2 治疗方法

化疗方案参照美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合或不联合顺铂或卡铂；靶向治疗药物为第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼；有效中药治疗定义为每月至少连续服用14天，累计服用时间超过3个月。

1.3 随访和观察终点

查阅病历资料及随访资料，通过电话、门诊等方式进行随访，末次随访时间为2018年1月31日，考虑存在右删失事件，中位随访时间采用反Kaplan-Meier法计算。总生存期（overall survival，OS）指确诊日期至患者死亡或末次随访时间。未死亡的病例视为截尾数据纳入统计。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验，采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况分析

227例晚期NSCLC患者的MST为18.7个月，最短为3.1个月，最长为81.8个月，1年生存率为62.1%，2年生存率为39.4%，3年生存率为25.4%，5年生存率为10.1%。（图1）

图1 227例晚期NSCLC 患者的生存曲线

2.2 晚期NSCLC患者预后影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、性别、吸烟史、家族史、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、临床分期、原发灶位置、初始骨转移、初始肝转移、初始脑转移、初始胸膜转移、初始肾上腺转移、远处器官转移数、初始心包积液、初始阻塞性肺炎、初始胸腔积液、延迟治疗、初始治疗方式、化疗、胸部放疗、胸膜固定术、第一代靶向药物均可能与晚期NSCLC患者的生存期无关（P＞0.05），病理类型、肺部手术、靶向治疗、中药治疗、中药联合靶向治疗、EGFR基因状态均可能与晚期NSCLC患者的生存期有关（P＜0.05）。（表1）

2.3 晚期NSCLC患者预后影响因素的多因素分析

Cox多因素分析结果显示，病理类型、中药治疗、肺部手术及中药联合靶向治疗是NSCLC患者预后的独立影响因素（P＜0.05）。以非腺非鳞癌患者为参考，鳞状细胞癌患者的死亡风险为0.38倍，腺癌患者的死亡风险为0.48倍。以未接受中药治疗的患者为参考，接受中药治疗患者的死亡风险为0.29倍；以未行肺部手术的患者为参考，接受肺部手术患者的死亡风险为2.68倍；以既无中药也无靶向治疗的患者为参考，单纯靶向治疗的死亡风险为0.06倍，单纯中药治疗的死亡风险为0.19倍，中药联合靶向治疗的死亡风险为0.24倍。因此，腺鳞癌、接受中药治疗、未行肺部手术、中药联合靶向治疗是NSCLC患者预后的独立保护因素，非腺非鳞癌、无中药治疗、行肺部手术、既无中药也无靶向治疗是NSCLC患者预后的独立危险因素。（表 2）

表1 227例晚期NSCLC患者预后影响因素的单因素分析

3 讨论

中国每年新发肺癌病例约73.3万[4]，发病率和病死率均居高不下。晚期NSCLC患者由于存在局部深度浸润或远处器官转移而失去了手术治愈的机会，本研究共纳入227例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，MST为18.7个月。研究表明，晚期NSCLC患者若不接收诊治，MST仅为4～5个月[3]。以铂类为基础的标准化疗可将NSCLC患者的MST延长至8～12个月，NEJ002研究表明一线EGFR-TKI治疗能够使患者达到接近3年的MST[5]。本研究结果介于单一化疗和单一靶向治疗之间，考虑到本研究纳入人群的治疗方案并不统一，如仅半数患者服用靶向药物，接受化疗的患者也仅75%，说明本研究结果符合既往研究。生存率方面，227例患者的1、2、5年生存率分别为62.1%、39.4%和10.1%。研究表明，晚期肺癌患者的1、2年生存率分别为35%和15%～20%，其5年生存率在发展中国家仅为8.9%[6-7]。本研究的生存率均较既往研究高，可能与近年来新型化疗药物、靶向药物及中医药的全面推广有关。本研究未统计贝伐珠单抗、阿帕替尼等抗血管药物的使用情况，这可能对生存率也有一定的影响。

表2 227例晚期NSCLC患者预后影响因素的多因素分析

研究证实晚期NSCLC患者的预后受到多种因素影响[8-9]。本研究的单因素分析结果显示，病理类型、肺部手术、靶向治疗、中药治疗、中药联合靶向治疗、EGFR基因状态均可能与晚期NSCLC患者的生存期有关（P＜0.05）。根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌均属于NSCLC的范畴，不同病理类型对应的高发人群和疾病特点不同，腺癌好发人群以不吸烟或既往吸烟者居多，是女性最常见的病理类型，多为周围型，淋巴结和血行转移是其主要的转移途径，极易发生区域淋巴结转移和远处器官转移；鳞状细胞癌常见于老年吸烟男性，约2/3为中央型，体积较大并可形成空洞，可直接侵犯纵隔淋巴结、纵隔软组织和支气管旁组织，但肿瘤生长较慢、转移发生较晚；大细胞癌是一种缺乏腺癌、鳞状细胞癌或小细胞肺癌分化特点的未分化恶性上皮细胞癌，相对少见，但肿瘤生长迅速、恶性程度高[10]。

本研究227例患者中，腺癌占76.7%，鳞状细胞癌占17.6%，大细胞癌仅占5.7%，百分比分布基本符合既往研究。在生存期方面，腺癌患者的MST最长，其次为鳞状细胞癌和大细胞癌。多因素分析结果表明，腺癌和鳞状细胞癌患者的死亡风险低于非腺非鳞癌患者，与单因素分析结果一致。这与不同病理类型NSCLC的恶性程度和治疗方法有关。研究表明，腺癌是EGFR突变的高发类型[11]，大多数腺癌患者可以接受厄洛替尼、吉非替尼等靶向治疗，鳞状细胞癌患者的治疗仍以传统的放化疗为主，治疗手段较腺癌少，多合并吸烟史，以中央型多见，接受手术切除机会少。大细胞癌的恶性程度最高，进展迅速，且缺少治疗手段，因此生存期最短。

晚期尤其是Ⅳ期NSCLC患者手术机会较低，本研究单因素分析发现接受肺部手术患者的MST明显长于未接受肺部手术的患者（33.8个月vs17.5个月，P＜0.01），考虑与术后肿瘤负荷减轻、播散概率降低有关。既往研究表明，对于早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC患者来说，术后5年生存率高达40%，甚至在老年患者中也能发现生存获益[12]。若无法接受肺叶切除术，可采取射频消融、冷冻消融等微创手术，近年来这种手段也越来越广泛地应用于临床[13-14]。但本研究多因素Cox分析表明接受肺部手术治疗患者的死亡风险反而更高，这可能与手术创伤刺激、存在术后并发症有关，与单因素分析结果相矛盾，因此对于晚期NSCLC患者来说，不应过分追求肺部手术，需要谨慎评估。

中医对肿瘤的认识很早，早在3500年前的殷商甲骨文中就有“瘤”的记载，从《黄帝内经》时代起对于肺癌已有认识，后凝练为肺积、息贲等术语，现代肿瘤学家继续发扬中医药的优势。研究发现，中医药与放化疗、靶向治疗协同使用可以增效，并能够减轻毒性、缓解症状、提高免疫力、延长生存期。如高雅婷和李泽庚[15]分析了中医药在晚期气阴两虚型肺癌化疗中的应用，说明中医药能够提高晚期NSCLC的化疗疗效。一项Meta分析结果显示，中药注射液与放疗联合可以提高NSCLC的治疗有效率，并减少放疗不良反应[16-17]。刘浩等[18]研究发现，中药与吉非替尼联合可以延长晚期NSCLC患者的中位无进展生存期，改善其生活质量。此外，针灸、中成药、外敷、熏洗等多种手段在临床中同样可以见效[19]。本研究中定义有效中药治疗为3个月以上，单因素和多因素分析均表明长期坚持服用中药有利于延长晚期患者的生存期，但未对中医证型、中药注射液及症状改善等进行评价，可在后续研究中完善。

化疗是晚期NSCLC治疗的基石，与最佳支持治疗相比，可使得晚期NSCLC患者的生存期延长8～10个月[20]。但不容忽视的是，一线化疗虽然初期有效，但多数患者会在3～4个月后病情进展[21]，能够继续行二线化疗的患者比例仅为30%～40%[6]，且有效率仅为10%左右[22]。2005年EGFR-TKI药物的问世改变了这一现状。研究证实，EGFR在40% ～80%的 NSCLC 患者中表达[23]，19del和21L858R是发生率最高的类型，约为90%[24]。EGFRTKI在敏感突变人群中的客观缓解率为70%～80%，一线治疗后的无进展生存期为9～14个月[25]，总生存期也延长至27个月左右，均明显优于化疗。本研究单因素分析发现，接受EGFR-TKI治疗的患者生存期较长。本研究还发现EGFR-TKI与中药联合治疗的患者生存期更长，死亡风险降低，说明中药与靶向治疗联合更有利于晚期NSCLC患者。

综上所述，晚期NSCLC的治疗形势依然严峻，5年生存率不足20%，本研究发现腺癌、长期服用中药、靶向治疗联合中药治疗的患者生存期更长，因此在临床工作中应尽可能进行基因检测，若为阳性则建议靶向治疗，同时不应忽视中药的作用。但鉴于本研究为回顾性分析，可能存在样本量过少、失访率偏高、删失数据较多、信息不全面、存在偏倚等缺点，且对中医治疗的探讨不够深入，后期应进一步扩大样本量，加强随访力度，以期获得最真实的数据，为循证医学提供依据。