冠心Ⅲ号对缺血性心肌病氧化及纤维化指标的影响

2020-08-07贺楠吕海波

世界中医药 2020年14期

贺楠吕海波

摘要目的：探討冠心Ⅲ号对缺血性心肌病机体氧化应激及心肌组织纤维化的影响。方法：选取2017年11月至2019年5月广州中医药大学深圳医院收治的ICM患者100例作为研究对象，按照住院号单双分为对照组和观察组，每组50例。对照组常规西医治疗，观察组在对照组基础上加用冠心Ⅲ号治疗，均治疗4周，观察治疗前后NO、SOD、BNP和心肌纤维化指标变化。结果：1）2组患者治疗4周后ET、CRP、BNP、LVEDd、、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）较治疗前比较均显著降低，NO、SOD、LVEF、△FS、E/A值及SV较治疗前均显著升高，组内比较差异有统计学意义（ P <0.01），且观察组显著优于对照组（ P <0.01）;2）治疗前后2组全血高切、全血中切、全血低切、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原差异无统计学意义（ P >0.05）;3）对照组不良反应率合计12%，观察组为8%，比较差异无统计学意义（ P >0.05）。结论：冠心Ⅲ号可通过提高NO、SOD，降低BNP和心肌纤维化，促进血液循环，从而改善心功能，防治ICM。

关键词冠心Ⅲ号;缺血性心肌病;一氧化氮;超氧化物歧化酶;N端脑钠肽;心肌纤维化;心功能;血液流变学

Effect of Guanxin Ⅲ on Oxidation and Fibrosis Indexes of Ischemic Cardiomyopathy

HE Nan，LYU Haibo

（1 Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Shenzhen Hospital，Emergency Department，Shenzhen 518034，China; 2 Shenzhen Pingle Orthopedic Hospital/Pingshan District TCM Hospital of Shenzhen City Emergency Department，Shenzhen 518010，China）

Abstract Objective： To investigate the effect of Guanxin Ⅲ on oxidative stress and myocardial fibrosis in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods： A total of 100 patients with cardiomyopathy visited Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine Shenzhen Hospital from November 2017 to May 2019 were randomly divided into control group（ n =50）and observation group（ n =50）according to odd or even admission number.The control group was treated with routine western medicine，and the observation group was treated with Guanxin Ⅲ on the basis of the control group，all for 4 weeks.The changes of NO，SOD，BNP and myocardial fibrosis indexes were observed before and after treatment. Results： 1）After 4 weeks treatment，ET，CRP，BNP，LVEDd，hyaluronic acid（HA），type Ⅲ procollagen and laminin（LN）in 2 groups were significantly lower than those before treatment，while NO，SOD，LVEF，△FS，E/A and SV were significantly higher than those before treatment，differences within the group were statistically significant（ P <0.01）.The observation group was significantly better than the control group（ P <0.01）.2）there was no difference in all the values of whole blood viscosity，plasma viscosity，hematocrit and fibrinogen between the two groups before and after treatment（ P >0.05）.3）The total adverse reaction rate was 12% in the control group and 8% in the observation group.there was no significant difference between the two groups（ P >0.05）. Conclusion： Guanxin Ⅲ can reduce BNP and myocardial fibrosis by increasing NO and SOD，promote blood circulation，improve cardiac function，prevent and treat ICM.

Keywords Guanxin III; Ischemic cardiomyopathy; Nitric oxide; Superoxide dismutase; N-terminal brain natriuretic peptide; Myocardial fibrosis; Cardiac function; Hemorheology

中图分类号：R256.2 文献标识码：A doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.018

ICM属于冠心病一种特殊类型或晚期阶段，因冠状动脉粥样硬化致使长期心肌缺血引起弥漫性纤维化为主的心肌病变，又称为心肌硬化、心肌纤维化。ICM冠状动脉粥样硬化严重，多位多支病变，心脏逐渐扩大，左室功能缺损，左室射血分数90%以上在35%以下[1]。近些年，ICM发病率有所升高，特别是40岁以上脑力劳动者，5年病死率>50%[2]。目前西医在治疗上无特异性方法，药物治疗能减少心血管意外事件发生，但不良反应大，而介入治疗风险性高，存在术后再狭窄可能，不易被患者接受。而中医中药注重辨证论治基础上整体调节，未病先防，既病防变，有很重要的现实意义，中医理论认为，人体是有机整体，五脏六腑相互维系，能脏腑调和、阴阳平衡。肾为先天之本，生命之根，和其他脏腑、血脉紧密相连，肾主水，调节体内水液代谢平衡，其依靠肾气化作用。脾肾虚衰，食入水谷不能化生精微物质而导致痰饮内生，痹阻心脉。肾阴阳精气不足致使心阴阳气血亏虚，心阳衰微或心气不足，血液失去心力推动，心阴虚心脉失去濡养。心主血，五行属火，位于上而属阳，若心火不能下降而肾独亢，肾水不能上济于心而凝集，心肾不交则会出现一系列症状[3]。在治疗上宜补肾气、温肾阳、活血通络。本次研究采用冠心Ⅲ号治疗ICM取得较好结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年11月至2019年5月广州中医药大学深圳医院收治的ICM患者100例作为研究对象，按照住院号单双分为对照组和观察组，每组50例。对照组中男34例、女16例;年龄48～55岁，平均年龄（54.62±2.55）岁;病程1～4年，平均病程（1.62±0.62）年;心功能：Ⅱ级33例、Ⅲ级17例;并发症：高血压病15例、糖尿病11例、高血脂症9例、脑梗死8例。观察组中男33例、女17例;年龄50～58岁，平均年龄（54.61±2.53）岁;病程1.5～4年，平均病程（1.61±0.61）年;心功能：Ⅱ级35例、Ⅲ级15例;并发症：高血压病17例、糖尿病10例、高血脂症10例、脑梗死7例。2组患者在以上指标上比较差异无统计学意义（ P >0.05），具有可比性。本研究经广州中医药大学深圳医院医学伦理委员会审批同意（伦理审批号：2017025921）。

1.2 诊断标准 1）符合ICM诊断标准，即有明确冠心病证据，如心绞痛、心肌梗死或冠脉造影2支以上血管病变，明显心脏扩大，顽固性心力衰竭，且排除是因室壁瘤、乳头肌功能不全、心功能不全、风心等引起的心脏扩大。2）中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行，辨证为胸痹，证型为气虚血瘀证。主症为心悸气短、胸胁作痛、颈部青筋暴露，胁下痞块，下肢水肿;次症为面色晦暗、唇甲发绀，舌紫暗或有瘀点，脉涩或结代[4-5]。

1.3 纳入标准 1）符合1.2中中西医诊断标准;2）未达到绝对手术适应证，初步估计保守治疗有效;3）非其他原因所致心力衰竭，已服用西药维持原来方案不得加量情况下稳定2周;4）生命体征可，对答可，均签署知情同意书，有良好依从性。

1.4 排除标准 1）心功能Ⅳ級或急性心功能不全;2）心源性休克或致命性心律失常，完全性房室传导阻滞，急性心肌梗死，血压、感染等未控制;3）严重肝肾、内分泌、造血系统等原发性疾病者;4）妊娠或哺乳期妇女，过敏体质，合并精神疾患。

1.5 治疗方法对照组予常规西药治疗，培哚普利[施维雅（天津）制药有限公司，国药准字H20034053]2 mg/次，1次/d，口服，能耐受2周后更改为4 mg/d;酒石酸美托洛尔（上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31021417）12.5 mg/次，2次/d，逐渐加量，心率在60次/min以上，且患者能耐受，最大剂量为100 mg/d。螺内酯（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20163054）40～100 mg/次，1次/d，剂量根据病情严重程度而定，连续治疗4周。观察组在对照组基础上加用冠心Ⅲ号治疗，药物组成有鹿角胶、仙茅、杜仲、锁阳各20 g，水蛭、地龙各15 g。以上药物水煎煮，取汁300 mL，分早晚2次完成，每日1剂，连续治疗4周。另外随症加减：胸闷气短明显加桂枝10 g;脾肾亏虚加白术、干姜各10 g;心悸不安加沙参、麦冬、五味子各10 g;伴咳嗽气喘瓜蒌、半夏、薤白各10 g。

1.6 观察指标观察2组患者治疗前、治疗4周后NO、ET、CRP、BNP、SOD变化并比较;观察2组患者治疗前、治疗4周后在心功能变化并比较;观察2组患者治疗前、治疗4周后心肌纤维化指标变化并比较;观察2组患者治疗前、治疗4周后血液流变学指标变化并比较。治疗观过程中观察2组患者不良反应情况。分别在治疗前、治疗4周后空腹抽取静脉血，3 000 r/min，离心半径10 cm，离心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存。1）炎性反应和应激指标比较：NO采用硝酸还原酶特异法检测，ET、BNP、SOD采用放射免疫法检测，CRP采用免疫透射比浊法检测。所有试剂均由上海免疫试剂研究所提供，均严格按照说明书进行。2）心功能指标比较：采用西门子Envisor型彩色多普勒超声诊断仪，频率为2.0～4.0 MHz，由同一名副主任医师进行心脏超声分析，检测指标包括LVEF、LVEDd、△FS、E/A值、SV[6]。3）心肌纤维化指标比较：采用放射免疫法检测HA、PCⅢ、LN变化并比较[7]。4）血液流变学比较：采用流式细胞仪检测全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原变化并比较，仪器购置于杭州银石有限公司提供[8]。5）不良反应比较：在治疗期间观察2组患者不良反应情况，指标包括头晕乏力、恶心呕吐、血肌酐水平轻度升高、血压下降，血肌酐正常值为53～133 μmol/L。

1.7 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差（ ±s ）表示，采用 t 检验;计数资料用例（%）表示，进行χ2检验，以 P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者炎性反应和应激指标比较 2组患者治疗4周后ET、CRP、BNP较治疗前比较均显著降低，NO、SOD较治疗前均显著升高，组内比较差异有统计学意义（ P <0.01），且治疗4周后观察组以上各指标均显著优于对照组（ P <0.01）。见表1。

2.2 2组患者心功能指标比较 2组患者治疗4周后LVEDd较治疗前比较均显著降低，LVEF、△FS、E/A值、SV较治疗前均显著升高，组内比较差异有统计学意义（ P <0.01），且治疗4周后观察组以上各指标均显著优于对照组（ P <0.01）。见表2。

2.3 2组患者血液流变学比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（ P >0.05），治疗4周后2组患者全血高切、全血中切、全血低切、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原较治疗前均显著下降（ P <0.01），但治疗4周后2组患者间比较差异无统计学意义（ P >0.05）。见表3。

2.4 2组患者心肌纤维化比较 2组患者治疗4周后在HA、PCⅢ、LN指标上较治疗前比较均显著降低，组内比较差异有统计学意义（ P <0.01），且治疗4周后观察组以上各指标均显著低于对照组（ P <0.01）。见表4。

2.5 2组患者不良反应比较对照组不良反应率合计12%，观察组为8%，差异无统计学意义（ P >0.05）。见表5。

3 讨论

正常情况下，心气推动血液，周流全身，当心气不足，鼓动无力则血流不畅，成为瘀血，心肾两虚则气血生化乏源，气虚血少，血脉不充，由虚至瘀，瘀血内阻，不通则痛，心脉失养，不荣则痛。冠心Ⅲ号方中以鹿角胶为君药，该药性甘咸，归肝肾经，具有温补肝肾、益精血、止血作用，现代药理学认为，鹿角胶能增加血红蛋白含量，抗疲劳，提高机体免疫力[9]。研究证实，鹿角胶煎剂可加强心肌收缩力，调节心泵血能力，促进冠脉和外周血循环，能扩张血管、抗缺氧，强心利尿。以杜仲、仙茅、锁阳为臣药，其中杜仲性甘温，具有补益肝肾、强筋骨作用。锁阳补肾阳、益精血、润肠通便，可“润燥养筋、治痿弱、滑大肠”[10]。仙茅归肾肝经，具有温肾壮阳、强筋骨、祛寒湿功效。能补三焦命门之药。现代药理学认为，仙茅中仙茅甙能耐缺氧，升高红细胞膜纳钾辅酶活性。锁阳中黄酮类、鞣质有抗应激、糖皮质激素样作用，能清除氧自由基和抑制血小板聚集作用，同时能增强人体免疫功能，性功能作用[11]。也有抗心肌纤维化作用，能明显改善心肌纤维化，抑制胶原形成，抗脂质过氧化和清除氧自由基功能，减轻压力超负荷诱导心脏肥大和纤维化[12]。杜仲能降压，同时减少胆固醇吸收作用。地龙清热熄风、平喘通络、利尿，其性寒下行，现代药理学认为，该药物能改善血液流变性，促进血液循环，抑制血小板聚集，抗血栓形成[13]。水蛭具有破血逐瘀消癥作用，主治“恶血、月闭”，现代药理学认为，该药物能溶解血栓，是世界上公认的最强凝血酶特效抑制剂，且抗心肌氧化能力好，减少心肌间质纤维化[14]。

NO是重要心血管调节因子，能扩张血管，抑制血小板黏附聚集和白細胞趋化激活，抑制平滑肌细胞增殖迁移，是心血管系统重要保护因子，结果显示，NO显著升高，这说明中药能抑制平滑肌增殖迁移，扩张血管，从而防止动脉粥样硬化发生[15]。ET是内皮细胞分泌环形多肽，促血管平滑肌细胞增殖作用强，能收缩血管和升高血压，和动脉粥样硬化息息相关，在增生平滑肌细胞中，该指标生成升高，斑块和增厚管壁内滋养动脉增高，ET缩血管，加重血管内膜损伤，引起巨噬细胞浸润、平滑肌迁移和增殖[16]。CRP是一种敏感非特异性炎性反应，促使巨噬细胞在白细胞分化群介导下吞噬低密度蛋白，诱导产生单核细胞趋化因子和黏附因子。BNP能提高心输出量，保护心脏功能，其分泌水平和心血管严重程度和预后有关。SOD是O2-清除剂，抗炎作用强[17]。结果显示，ET、CRP、BNP显著降低，NO、SOD显著升高。这和冠心Ⅲ号能抑制炎性反应，抗氧化应激有关。

ICM发病过程中血液黏度升高，心排出量减少，外周阻力增加，循环减慢，冠状动脉缺血缺氧，循环障碍，ICM纤维蛋白原升高，红细胞表面电荷下降，红细胞聚集性增加，导致血液黏度升高，还原黏度和红细胞沉降率增加，如红细胞聚集促使心肌缺血、心绞痛，红细胞变形力下降，故血流不畅，心肌缺血缺氧[18]。结果显示，经治疗后2组患者全血高切、全血中切、全血低切、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原均显著下降，但辅助中药后无明显差异，这可能和本该方主要是补益肾气、调节应激和心肌纤维化有关，活血化瘀中药较少有关。

正常心肌纤维由成纤维细胞产生和分泌，包括Ⅰ型、Ⅲ型，Ⅲ型胶原以细纤维方式存在，形成细网络，ICM因心肌慢性缺血、缺氧导致心肌细胞坏死凋亡，细胞外基质重塑，致使胶原蛋白合成增加，糖蛋白组成和量变化，最终形成纤维化[19]。PCⅢ是心肌纤维化和心室重塑良好指标，能反映Ⅲ型胶原合成情况;HA、LN为ICM的蛋白多糖和糖蛋白成分，HA影响胶原沉积和胶原纤维化结构形成和稳定，LN是心肌细胞基底膜主要成分，能联合各型胶原纤维[20]。研究表明，ICM心肌纤维化时PCⅢ、HA、LN均显著升高，结果显示，冠心Ⅲ号能降低PCⅢ、HA、LN含量水平，故推断出该汤剂能改善心肌纤维化。结果还显示，LVEDd显著降低，LVEF、△FS、E/A值、SV显著升高，这和冠心Ⅲ号能促进血液微循环，抑制心肌炎性反应和纤维化，从而促进心脏泵血功能，改善缺氧缺血情况，故促使心肌收缩力增加，临床症状也有所改善。

参考文献

[1] 冯俊波，孙蕾，王朝雨.心悦胶囊治疗缺血性心肌病的疗效观察[J].中国现代药物应用，2018，12（14）：121-122.

[2] 周淑妮，郭浩.温阳通络中药联合磷酸肌酸钠治疗老年缺血性心肌病继发心力衰竭疗效及对BNP、Hcy水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（1）：92-95.

[3]刘延阵.活血化瘀法在缺血性心肌病治疗中应用观察[J].光明中医，2016，31（11）：1590-1591.

[4]陈灏珠.西医内科学[M].北京：人民卫生出版社，2006：67-69.

[5]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：105-107.

[6]陈成，张旺生，陈永忠，等.冠心Ⅱ号方对热毒血瘀型老年稳定性心绞痛患者超敏C反应蛋白及血栓狀态的影响[J].福建中医药，2018，49（4）：7-9.

[7]唐金莉，李杰.参附注射液对缺血性心肌病伴急性心力衰竭患者心功能和心肌纤维化的影响[J].世界中医药，2018，13（9）：2186-2188，2192.

[8]王伟民.曲美他嗪联合麝香保心丸对老年缺血性心肌病心力衰竭血浆BNP及hs-CRP水平的影响[J].河南医学研究，2017，26（11）：1959-1960.

[9]丁文，黄小英，宣云岗.缺血性心肌病患者40例中医辨证治疗的疗效及心功能改善分析[J].中国地方病防治杂志，2017，32（2）：179-181.

[10] 李哲山.冠心Ⅲ号颗粒对实验性急性心肌缺血大鼠炎性反应因子的作用研究[D].长春：长春中医药大学，2013.

[11]王文卿.冠心Ⅲ号颗粒对实验性心肌梗死大鼠抗氧化作用的研究[D].长春：长春中医药大学，2013.