连续肾脏替代治疗对脓毒症合并急性肾损伤的疗效

袁园，董绉绉，叶恭杰，杨磊

（宁波市医疗中心李惠利东部院区，浙江 宁波315100）

脓毒症是ICU重症急性肾损伤（AKI）中最常见的病因，AKI也是脓毒症死亡的独立危险因素，早期诊断及防治AKI是降低患者死亡率、提高患者预后的关键[1]。脓毒症合并感染性急性肾损伤的具体机制尚未完全阐明，目前认为可能以机体炎症及肾脏损伤为主要病理基础[2]。连续肾脏替代治疗（CRRT）是一门新的血液净化技术，对于肾功能障碍患者，CRRT可在调节体液电解质平衡的同时清除机体代谢产物、毒物及致病性生物分子，因此是脓毒症相关性AKI的重要治疗手段。本研究以血清C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肾损伤分子-1（KIM-1）及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）作为研究对象，探讨脓毒症相关性AKI采用CRRT治疗中各指标的变化，旨在为CRRT治疗机制及病情预测方面提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2015年11月-2018年12月收治的152例脓毒症相关性AKI患者纳入研究。患者均年龄≥16岁且符合脓毒症及AKI诊断，脓毒症诊断标准（Sepsis 3.0）[3]：由感染导致的续贯的脏器功能损害，且SOFA评分≥2分。AKI诊断标准[4]：48小时内血肌酐升高＞26.5μmol/L及或较基线升高 50%，或尿量＜0.5mL/（kg·h）的时间超过 6小时。排除标准：（1）既往有肾脏手术史；（2）合并慢性肾功能障碍；（3）合并恶性肿瘤、严重血液系统疾病及免疫抑制性疾病者；（4）入ICU前使用影响肾功能药物者；（5）入住ICU病房后治疗中断、出院或死亡者；（6）孕妇及哺乳期妇女。入组患者按是否接受CRRT治疗分为CRRT组及非CRRT组，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。本研究经本院伦理委员会批准且患者知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 （1）常规治疗。入组患者均接受常规抗脓毒血症治疗，包括液体复苏、抗感染治疗、升血压；伴有急性呼吸窘迫综合征患者进行机械通气治疗。（2）CRRT治疗。CRRT组在常规治疗基础上行CRRT治疗。血管通路及滤器选用瑞士金宝公司生产的PRISMA治疗机及其配套设备，滤膜为AN69磺化聚丙烯磺酸钠。所有患者均建立临时静脉通路，采用Seldinger技术，单侧股静脉置入单针双腔血滤导管或双腔置入静脉留置针。置换液为碳酸氢盐，速度为3000mL/h。低分子肝素抗凝，治疗过程中动态观测活化凝血时间变化，酌情调整肝素用量。血滤监控：治疗过程中密切检测患者生命体征变化，监测并发症及意外事件；维持血滤管路通畅，持续检测管路回流压力、跨膜压等，跨膜压过大时及时更换滤器及管路。

1.3 观察指标 采集入组患者治疗前及治疗12、24、48小时外周静脉血以及尿液样本，记录以下指标结果。（1）肾功能。包括血肌酐（Scr）与尿素氮（BUN）水平，上述指标通过罗氏cobas6000仪流水线完成检测。（2）炎症反应。包括血清WBC、CRP、IL-6，其中CRP采用化学发光法进行检测，试剂盒由罗氏公司提供；IL-6采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，实验操作严格按试剂盒说明书进行。（3）肾损伤标志物。采集患者尿液后低温离心取上清液，测定KIM-1及NGAL水平，均采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒由武汉博士德生物科技有限公司提供，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。统计两组28天内死亡率及肾功能恢复率。肾功能恢复标准为：血Scr恢复至正常范围或血Scr未恢复，但可摆脱透析[5]。

表2 两组肾功能比较（±s）

表2 两组肾功能比较（±s）

与治疗前比较*P＜0.05；与非CRRT组比较#P＜0.05

组别n S c r（μ m o l/L）治疗前 治疗后1 2小时治疗后2 4小时治疗后4 8小时B U N（m m o l/L）治疗前 治疗后1 2小时治疗后2 4小时治疗后4 8小时C R R T 组 9 1 1 7 8.4 5±1 9.6 4 1 5 5.4 2±1 9.6 4*#1 2 4.5 6±1 8.6 4*#1 1 0.4 2±2 0.0 1*# 1 5.6 2±2.8 4 1 3.6 2±2.2 2*# 9.8 6±1.9 8*# 5.1 2±1.0 4*#非 C R R T 组 6 1 1 7 8.9 6±2 2.4 5 1 7 5.6 4±2 0.4 6 1 8 0.7 8±1 9.6 3 1 8 4.6 2±2 6.4 5 1 6.0 1±3.1 2 1 5.6 4±2.8 6 1 4.6 2±1.9 8* 1 4.4 6±3.4 2*

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0进行数据处理，计数资料以百分率表示，组间比较行χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较行重复度量方差分析，两组间比较行独立样本t检验。

2 结果

2.1 肾功能 CRRT组治疗后 12、24、48小时Scr、BUN低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。非CRRT组治疗后24、48小时BUN低于治疗前，差异均有统计学意义 （P＜0.05）。CRRT组治疗后12、24、48 小时 Scr、BUN 低于非 CRRT 组， 差异具统计学意义（P＜0.05）。详见表 2。

2.2 炎症反应 CRRT组治疗后24、48小时WBC低于治疗前，治疗后12、24、48小时CRP及IL-6低于治疗前，差异均有统计学意义 （P＜0.05）。非CRRT组治疗后48小时CRP低于治疗前，治疗后24、48小时IL-6低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后WBC水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 CRRT 组治疗后 12、24、48 小时 CRP、IL-6低于非CRRT组；CRRT组治疗后24、48小时时WBC水平低于非CRRT组，差异具统计学意义（P＜0.05）。详见表 3。

2.3 肾损伤标志物 CRRT组治疗后24、48小时KIM-1低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；CRRT组治疗前后NGAL水平差异无统计学意义（P＞0.05）；非CRRT组治疗前后KIM-1水平差异无统计学意义 （P＞0.05），NGAL水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRRT组治疗后24、48小时KIM-1水平低于非CRRT组，治疗后12、24、48小时NGAL低于非CRRT组，差异具统计学意义（P＜0.05）。 详见表 4。

表3 两组炎性因子水平比较（±s）

表3 两组炎性因子水平比较（±s）

与治疗前比较*P＜0.05；与非CRRT组比较#P＜0.05

W B C（×1 0 9/L） C R P（m g/L） I L-6（n g/L）组别 n治疗前 治疗后1 2小时治疗后2 4小时4 8小时 治疗前 治疗后1 2小时治疗后治疗后2 4小时4 8小时 治疗前 治疗后1 2小时治疗后治疗后2 4小时治疗后4 8小时C R R T组 9 1 1 5.2 3±3.2 1 1 5.2 2±2.9 4 1 3.2 4±2.4 1*#1 2.2 2±2.6 3*#5 9.6 8±1 0.4 6 4 5.6 2±9.8 6*#4 2.5 4±8.1 9*#3 6.9 5±7.8 6*#8 0.2 7±1 0.3 9 6 0.8 5±8.9 5*#5 5.7 6±1 0.2 7*#4 4.1 3±8.6 1*#非C R R T组 6 1 1 4.9 8±2.9 4 1 6.8 4±3.2 5 1 5.4 5±2.6 4 1 4.7 5±1.9 6 6 0.2 2±1 1.7 4 5 8.7 6±1 0.4 2 5 8.6 3±9.6 4 5 2.7 1±1 0.2 3*7 9.5 2±8.6 1 7 7.8 1±8.6 2 6 8.8 1±8.6 1*6 2.5 1±1 0.2 7*

表4 两组肾损伤标志物比较（±s，pg/mL）

表4 两组肾损伤标志物比较（±s，pg/mL）

与治疗前比较*P＜0.05；与非CRRT组比较#P＜0.05

组别n K I M-1治疗前 治疗后1 2小时治疗后2 4小时治疗后4 8小时N G A L治疗前 治疗后1 2小时治疗后2 4小时治疗后4 8小时C R R T 组 9 1 4 6 3.4 5±8 5.7 4 4 4 6.6 1±6 8.9 2 3 8 1.4 6±7 0.2 6*#3 6 4.8 6±6 9.8 6*#1 3 2 6.8 5±2 6 4.8 5 1 3 4 8.9 5±2 4 1.7 5#1 3 5 2.4 5±2 2 1.9 6#1 3 5 6.8 5±2 0 4.6 1#非 C R R T 组 6 1 4 5 7.8 6±7 4.9 6 4 5 6.9 2±7 9.8 2 4 6 6.8 2±8 0.4 6 4 4 8.9 4±7 7.1 6 1 3 8 5.9 4±2 5 6.9 3 1 4 8 5.7 4±2 6 1.4 2*1 7 8 4.6 4±2 5 3.9 6*1 8 5 4.8 9±2 6 3.9 1*

2.4 预后 CRRT组28天内肾功能恢复率高于非CRRT组，死亡率低于非CRRT组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。详见表5。

3 讨论

目前对于脓毒症相关性肾损伤的治疗主要包括抗感染、血管活性药物、调整容量负荷状态等常规治疗措施及血液净化等。本研究探讨CRRT在脓毒症相关性肾损伤中的价值，采用CRRT治疗的患者治疗后 12、24、48 小时 Scr、BUN 低于未使用CRRT的患者，提示CRRT可快速清除肾源性毒素及尿素氮，这一结果与相关研究[6-7]一致。IL-6是由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌的急性反应蛋白，参与脓毒症的器官损伤作用。目前认为，脓毒症相关性急性肾损伤发生的主要原因为感染引起的全身炎症反应，过多的炎症因子及细胞因子可引起正常细胞的损伤，进而导致器官功能障碍。研究认为，选择性清除过量细胞因子及炎症介质可避免炎症的级联效应，减轻炎症因子的进一步释放，降低血清 IL-6、CRP水平[8]，CRRT具有强大的对流作用，对于血液中的中、大分子物质如IL-1、IL-6及CRP等均能有效清除。本文发现，治疗后12小时CRRT组CRP、IL-6水平降低，且治疗后12、24、48小时上述炎症因子均较非 CRRT组降低，提示CRRT治疗早期即可明显降低机体炎症水平，削弱炎症级联反应，提高患者预后。

KIM-1及NGAL均为肾损伤标志物，在肾损伤早期即可出现变化。本研究显示，治疗后CRRT组KIM-1、NGAL水平均显著降低，而非CRRT组KIM-1及NGAL水平均无明显变化，进一步证实CRRT对肾损伤的改善作用。

本文随访发现，采用CRRT治疗的患者28天肾功能改善率增加、死亡率下降，较非CRRT组效果显著，这也肯定了早期CRRT治疗的价值。杨晓静等[9]开展的一项研究证实，在常规抗脓毒症基础上进行CRRT治疗后，患者28天病死率显著降低；夏艳梅等[10]也证实，CRRT可缩短ICU治疗时间，降低相关并发症的发生，与本研究结论一致。

综上，CRRT治疗可降低脓毒症合并急性肾损伤患者血清 CRP、IL-6、KIM-1、NGAL 水平，CRRT对炎性因子的清除作用可能是肾功能改善的机制、患者预后改善的原因。

表5 两组28天内预后情况[n（%）]