1例甲状腺孤立性纤维性肿瘤的临床病理学特征分析并文献复习

吴燕妮，赵 臣

1.徐州医科大学附属医院病理科，江苏 徐州 221002；

2.徐州市肿瘤医院头颈外科，江苏 徐州 221005

孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrosis tumor，SFT）是一种少见的间叶组织来源的纤维母细胞性肿瘤，最常见于胸膜，其他部位如肺、乳腺、肝、肾等也可见，约6%起自头颈部［1］，原发于甲状腺的SFT非常罕见，自1933年Taccagni等［2］首次报道后，至投稿时仅检索到共38例关于甲状腺SFT的英文文献报道。现以徐州医科大学附属医院收治的1例甲状腺SFT患者为例，探讨其临床病理学特征、诊断和鉴别诊断、免疫组织化学特征及分子生物学研究进展，并复习相关文献。

1 资料和方法

1.1 临床资料

患者男性，37岁，无意中发现甲状腺肿块4 d，无疼痛，无声音嘶哑，无呼吸及吞咽困难，既往体健。查体：颈软，气管居中，甲状腺右叶可触及约3 cm×2 cm肿块，光滑、界清，随吞咽上下活动，左叶未见异常，颈部未扪及肿大淋巴结。彩色多普勒超声检查结果显示，甲状腺右叶囊实性结节，TI-RADS 3类，考虑结节性甲状腺肿可能。遂行右甲状腺全切手术，术中切开颈白线，显露甲状腺，见甲状腺右叶肿块，质地韧，表面光滑，界限清，左叶未及肿物，超声刀下保护右喉返神经、上下甲状旁腺，切除右腺叶。术中快速冰冻切片病理学检查结果显示：梭形细胞肿瘤，待常规病理学检查。

1.2 方法

术后标本经4%的甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋，H-E染色。免疫组织化学检测采用EnVision法。一抗包括抗信号转导及转录激活因子6（signal transducer and activator of transcription，STAT6）、CD34、CD99、波形蛋白（vimentin）、Bcl-2、CKp、CK19、CD56、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）、间皮细胞（mesothelial cell，MC）、降钙素（calcitonin）、Pax8、S100、结蛋白（desmin）和Ki-67，二氨基联苯胺（3,3’-diaminobenzidine，DAB）显色，所有抗体及显色剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 大体检查

甲状腺组织1块，大小为5.8 cm×4.3 cm×1.8 cm，切面见一灰白色类圆形肿物，直径3.2 cm，有包膜，局部囊性变，灰红，质地稍韧。

2.2 光镜检查

肿瘤边界清楚，有包膜，由大量增生的梭形细胞构成，其内混有甲状腺滤泡（图1），细胞排列紊乱、较密集，可呈束状、漩涡状，局部见少量粉染胶原成分，含较多薄壁不规则、分支状的血管（图2）。细胞质浅染，界限不清，细胞核圆形-卵圆形，核仁不明显，未见明确核分裂相及坏死（图3）。

图1 肿瘤边界清晰，由较密集的梭形细胞构成，甲状腺滤泡包裹其内Fig.1 The tumor was well defined and composed of dense spindle cells,thyroid gland follicles were noted admixed with the spindle cells

图2 肿瘤细胞排列紊乱，局部略呈旋涡状，可见分支状血管Fig.2 The tumor exhibited a patternless growth,focal areas showed swirling structures,the staghorn tumor vessels were shown

图3 细胞质轻染，界限不清，细胞核圆形-卵圆形，未见明确核分裂及坏死Fig.3 The tumor cell cytoplasm were lightly stained and had indistinct border,the nuclei were round to oval,definite mitosis and necrosis were not observed

2.3 免疫组织化学

梭形细胞：STAT6核弥漫强阳性（图4），CD99（图5）、vimentin、Bcl-2（图6）、CD34均阳性；CKp、CK19、CD56、TTF1、TG、CgA、Syn、MC、calcitonin、Pax8、S100及desmin均阴性，Ki-67阳性率约8%。

图4 免疫组织化学（EnVision法）检测STAT6示肿瘤细胞的细胞核弥漫性强阳性Fig.4 Immunohistochemical (EnVision method) staining for STAT6 showed tumor cell nucleus strong and diffusive positive

2.4 病理学检查

甲状腺右叶：SFT。

2.5 术后及随访

患者住院期间情况稳定，术后3 d拔引流管，7 d后出院。口服左甲状腺素钠片6个月，1片/d。随访15个月，患者目前无声音嘶哑及饮水呛咳。彩色多普勒超声检查左甲状腺叶未见明显肿物，胸部CT、腹部彩色多普勒超声未见异常。

图5 免疫组织化学（EnVision法）检测CD99示肿瘤细胞的细胞质阳性Fig.5 Immunohistochemical (EnVision method) staining for CD99 showed tumor cell cytoplasm positive

图6 免疫组织化学（EnVision法）检测Bcl-2示肿瘤细胞的细胞质弱阳性Fig.6 Immunohistochemical (EnVision method) staining for Bcl-2 showed tumor cell cytoplasm weakly positive

3 讨 论

甲状腺SFT是一种病因不清、细胞起源不明的梭形细胞肿瘤，可能来自甲状腺的滤泡旁细胞或间充质细胞［3］。回顾报道的38篇英文文献，甲状腺SFT患者年龄段分布较广，以中年人为主，平均年龄54岁，性别分布无差异，甲状腺左、右叶均可累及，偶见于胸廓内甲状腺发生；本文患者一般情况与文献报道相符（表1）。

临床表现无特殊，最常见的是无痛性、生长缓慢的肿物，可有周围组织的压迫症状，如吞咽困难、呼吸困难、声音嘶哑。偶有肿瘤从甲状腺向下延伸，表现为胸骨后甲状腺占位。患者甲状腺功能正常。本文患者也是无意中发现无痛性甲状腺肿物，无其他临床症状，甲状腺功能亦正常。

超声检查结果显示实性占位性病变，偶有囊性变。CT同样显示实性肿物，伴不同程度周围组织受压，可有气管移位。放射性同位素检查结果显示为冷结节。本文患者彩超显示甲状腺右叶囊实性结节，无周围压迫征象。术中见肿瘤位于甲状腺包膜内，与带状肌无明显粘连，喉返神经无侵犯。肿瘤大体表现为边界清晰的实性肿物，呈纤维状的灰白色或略深颜色，偶有囊性变，包膜有或无，出血、坏死、钙化不常见。恶性SFT肿物界限往往不清，坏死可见。肿瘤直径变化范围宽，平均5.9 cm（表1）。本例为类圆形肿物，直径3.2 cm，有包膜，局部囊性变。

表1 本研究检索到的38例甲状腺SFT英文文献报道及本文病例特征概要Tab.1 38 cases of English literature summary and present case of thyroid SFT retrieved in this study

组织学上与其他部位SFT表现相同［4］，本文作者检索到的38例文献中肿瘤均表现为由成纤维细胞样的梭形细长细胞构成，特征性病变是富于细胞区和稀疏细胞区交替出现［5］，伴含量不等的胶原透明变性［6］，鹿角状的分支血管，似血管外皮瘤样改变。无特定生长模式，局部区域呈模糊的束状、席纹状、波浪状、栅栏状。高倍镜下肿瘤细胞呈梭形、圆-卵圆形，细胞核温和，染色质细腻分散，核仁不明显或无，细胞质少，界限不明显。肿瘤内常混有正常的甲状腺滤泡，有文献认为这是两种组织的混合，而非浸润［7］。间质可有淋巴细胞或肥大细胞浸润［8］。除2例恶性SFT外，余36例符合良性SFT改变，无明显异型性，仅3例有轻-中度异型，核分裂无或＜4个/10高倍视野（high power field，HPF），坏死亦少见（表1）。2例恶性甲状腺SFT［9-10］，肿瘤细胞密度增加，有明显的异型性，核分裂相均＞4个/10 HPF，1例伴坏死。确切的良恶性鉴别并没有明确标准，根据Vallat-Decou velaere等的报道［28］，以下特征提示侵袭性行为：细胞密度增加；细胞有异型；核分裂相增加（＞4个/10 HPF）；肿瘤坏死，浸润边缘。有学者建议，肿瘤≥10 cm，应密切随访［29］。2016年，Bahrami等［30］回顾性研究SFT中端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因启动子突变患者的生存率明显低于野生型TERT基因携带者，认为TERT可作为评估SFT侵袭性的潜在分子指标。本例甲状腺SFT边界清楚，梭形细胞较密集，疏密区不明显，细胞排列呈束状、漩涡状，胶原含量少，未见典型的胶原带形成，分支状血管较多，间质淋巴细胞浸润，未见核分裂相及坏死，符合良性SFT形态特征。

近年来，研究SFT中的基因改变时发现一种良/恶性SFT中均有表达的神经生长因子诱导基因（nerve growth factor-induced gene，NGFI）A结合蛋白2（NGFI-A-binding protein2，NAB2）-S TAT6 融合基因，进一步在遗传学水平上明确了S F T 的基因特征［31］，而STAT6的免疫组织化学检测与NAB2-STAT6基因融合产物具有高度的一致性、灵敏度和特异度，故目前STAT6已被认为是一种可靠有效的免疫组织化学标志物，可用于SFT的诊断。经典的SFT免疫表型还包括CD34、CD99、vimentin、Bcl-2阳性；CK、desmin、S100阴性；TG、TTF1阴性。本例患者肿瘤细胞STAT6核阳性，CD99、vimentin、Bcl-2、CD34均阳性，甲状腺滤泡TG、TTF1阳性，支持SFT的诊断。

甲状腺SFT是一种主要是来自甲状腺及周围组织的梭形细胞病变。⑴ 具有梭形细胞形态的癌：①未分化癌，肿瘤细胞表现为不典型增生的梭形细胞，CKp、EMA、Pax8阳性，且临床多为快速增长的颈部肿物，与SFT生长缓慢不同；②髓样癌，肿瘤细胞可呈梭形，CK、CT、Syn、CgA、刚果红阳性；③乳头状癌伴有结节性筋膜炎样间质亚型，间质梭形细胞增生伴胶原化，特别是上皮成分不明显时，类似SFT形态，可通过间质细胞vimentin、SMA和desmin阳性进行鉴别；④ 滤泡癌/腺瘤，偶尔也会呈现梭形细胞表现，TG、TTF1阳性可鉴别。⑵ 间叶性肿瘤：①平滑肌肿瘤，细胞分布更均匀，编织状排列，细胞核端钝圆，缺乏分支状血管，SMA、desmin阳性；② 外周神经鞘膜瘤，可表现为类似SFT的细胞密度不均，胶原化间质，但S100阳性；③单相性滑膜肉瘤以梭形细胞为主时，需要鉴别，但其一般无胶原化的间质及分支状血管，可表达CK、EMA。以上肿瘤均很少见到SFT的STAT6核强阳性表达。另有一种罕见的胸腺样分化的梭形上皮肿瘤（spindle epithelial tumor with thymuslike differentiation，SETTLE），由梭形细胞与管状、乳头状或腺状结构混合组成的双相性外观，而单相性以梭形细胞为主，可表达CD99、Bcl-2，这时易与SFT混淆，可通过主要累及儿童和青少年，CK阳性，CD34、STAT6阴性进行鉴别。⑶ 非肿瘤性病变：如Riedel甲状腺炎等，有广泛的纤维化及慢性炎，伴静脉炎。

目前已知甲状腺的SFT预后较好［10］。本例随访15个月，患者一切情况良好。

本病有效的治疗手段仍是手术切除，同时术后也能缓解各种压迫症状，并获得标本以明确诊断，而术前细针穿刺获得的组织量少，多数仅见松散的梭形细胞，确诊甲状腺SFT困难。因SFT是非滤泡起源的，故促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）抑制性治疗无效。