卵巢核分裂象活跃的富于细胞性纤维瘤4 例临床病理分析

戈文舜，李美平，沈寅，丁纳，蔡红光

2020 年第五版WHO 女性生殖系统肿瘤分类[1]中将卵巢纤维性肿瘤分为纤维瘤、富于细胞性纤维瘤（CF）和纤维肉瘤（FS）。一部分镜下形态介于CF 与FS 之间，瘤细胞丰富，核缺乏显著异型，核分裂象≥4/10 HPF 的病例被命名为核分裂象活跃的富于细胞性纤维瘤（MACF），由Irving等[2]于2006 年首先发现，生物学行为表现为良性或低度恶性潜能，预后与FS存在显著差异。本文收集4 例MACF，分析其临床病理资料并复习相关文献，旨在提高对该疾病的认识。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年1 月至2021 年5 月浙江省绍兴市妇幼保健院诊断的4 例MACF 临床病理资料，年龄24～65 岁，中位年龄46.8 岁。2 例位于左卵巢，2 例位于右卵巢；均为B 超检查发现，1 例常规体检，1 例绝经后出血，1 例下腹胀痛，1 例因月经周期缩短。

1.2 方法 标本经10%甲醛固定，脱水，包埋，切片，HE 染色，显微镜观察。4例均由本科室两位副主任医师以上病理诊断医师复核。免疫组化染色采用Envision法，所用抗体均购自DAKO公司，操作方法及步骤按说明书进行。

2 结果

2.1 临床病理资料 肿瘤标志物：例1血清CA125 为46.23 U/ml（参考值0～35 U/ml），例4 鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）为2.51 ng/ml（参考值0～1.5 ng/ml）。术中均未见肿瘤破裂，例1 行肿瘤剥除术，例2、3 行单侧附件切除，例4 行全子宫+单侧附件切除。见表1。

表1 4 例MACF 的临床病理特点

2.2 病理大体检查 肿瘤表面光滑，最大径2.5～7.3 cm，中位5.2 cm。肿瘤切面灰白、灰黄色或两者相间，实性，灰白区质中偏硬，灰黄区质软较细腻，所有病例未见出血及坏死。镜检：4 例肿瘤与卵巢间质分界清楚，细胞呈交叉束状、席纹状排列（彩图1）；细胞致密丰富，局部疏松，伴间质胶原化、透明变性；局灶区见黄素化细胞（彩图2）；细胞核梭形、卵圆形，染色质均匀、淡染，偶见小核仁；核分裂象4～9/10HPF（彩图3）。

图1 MACF 呈束状交叉、席纹状排列（HE染色，×200）

图3 病例4 一个高倍视野可见2 个核分裂像（HE 染色，×400）

2.3 免疫组化及特殊染色 Vimentin、WT1、CD56（＋），Calretinin、inhibin（局部斑驳＋）（彩图4），不同程度表达ER、PR、CD99，Ki-67 增殖指数2%～10%（彩图5），EMA、CD117、CD34、CD10、Des 均（—）。网状纤维染色：单个肿瘤细胞周围（＋）（彩图6）。

图4 免疫组化inhibin呈局部斑驳（+）（Envision 法，×200）

图5 病例4 Ki67 热点区域约10%（Envision法，×200）

图6 特殊染色：网状纤维围绕单个肿瘤细胞（网状纤维染色，×400）

2.4 随访情况 术后随访2～31 个月，平均11.5 个月，未见肿瘤复发。

3 讨论

1981 年Prat等[3]提出核分裂计数是区分卵巢CF 和FS 的特异性指标，建议核分裂象1～3/10HPF的肿瘤应被诊断为CF，而≥4/10HPF 者应被诊断为FS。2006 年Irving等[2]回顾分析了75 例CF，发现40 例核分裂象≥4/10HPF 但缺乏显著核异型；其中18 例平均随访57 个月，均存活，无复发。故将这部分肿瘤命名为MACF，同时也修正了卵巢FS的诊断标准（增加中-重度细胞异型）。卵巢FS 高度恶性往往存在致死性生物学行为，Huang 等[4]总结的13 例核分裂象≥4/10HPF、核中或重度异型的FS 患者，所有病例8 年内均死于该疾病，其中8 例2 年内死亡；2 年总生存率和无病生存率分别为55.9%、45.4%。对比上述报道，MACF 与FS 的预后存在显著差异，大多表现为良性临床病程，但仍可见术后16 年复发的罕见报道[5]，体现其低度恶性潜能，肿瘤粘连或破裂是其局部复发的危险因素，因此需要长期随访。

综合国内外文献报道的资料，MACF临床病理特征包括：发病年龄14～93岁，平均年龄41.8 岁[2，5-7]。大多数患者为偶然发现卵巢或盆腔包块，可伴有腹痛、腹胀、腹水、胸水、异常子宫出血等症状。肿瘤多见于左侧卵巢（62%见于左侧，38%见于右侧）；偶见CA125 升高。肿瘤最大径1～18 cm，平均9.9 cm；表面光滑，切面灰白或伴有灰黄，灰白区质韧、灰黄区质地偏细腻。肿瘤实性，可伴囊性成分，局灶见出血梗死。体积较大时，易发生卵巢表面粘连、肿瘤破裂或卵巢外种植。镜下细胞丰富、密集，呈束状交叉、漩涡状、席纹状排列，转化为细胞稀疏区时，常伴间质水肿、透明变性。部分病例可见普通纤维瘤区域，少数病例伴有小灶的性索间质成分、黄素化细胞或钙化（一般＜10%）。细胞核呈梭形、卵圆形，核膜光滑，染色质均匀，偶见小核仁；轻度或轻至中度异型；核分裂象4～20/10HPF，平均7/10HPF，未见病理性核分裂。免疫组化：Vimentin、inhibin、calretinin、WT1、CD56、激素受体常呈（+），其中inhibin、calretinin 呈局灶或弱（+），但总体表达缺乏特异性。Ki67 反映细胞增殖活性，其阳性率似与肿瘤恶性程度及预后一致，可作为辅助诊断的重要指标。相关文献提示73.7%的卵巢FS病例Ki67 指数≥10%，58%的病例核分裂处于4～10/10HPF；其中Ki67≥10%、核分裂≥4/10HPF 者，平均随访9.5个月，半数死亡[4，8]。因此对于Ki67≥10%，而核分裂≥4/10HPF、细胞异型不明显的或者核分裂＜4/10HPF、细胞接近中度异型等临界状态的CF或MACF病例，需要充分取材，防止FS漏诊。本文MACF病例Ki67 处于2%～10%，与核分裂计数4～9/10HPF基本呈正比；其中例4 核分裂达9/10HPF、Ki67 指数达10%，多次补充取材，肿瘤细胞异型性仍为轻度，故维持MACF 诊断不变。

本文例1 血清CA125 升高，患者除MACF 外，还可见卵巢及盆腔内异病灶，肿瘤切除后9个月复查CA125（62.05U/ml）未见下降。有研究报道，卵巢纤维性肿瘤组织免疫组化CA125 呈阴性，而血清CA125 升高可能源自腹膜间皮细胞，与腹膜的机械刺激或大型肿瘤和腹水引起的腹膜内压力增加相关[9]。例4 见SCCAg 略升高（2.51 ng/ml），由于患者无明显食道、肺、头颈、宫颈等部位的鳞状上皮病变，考虑可能与良性病变或炎症感染相关[10]，目前该病例在随访中。

手术完整切除肿瘤是处理MACF的基本原则，但是腹腔镜下旋切可能存在一定隐患。国内文献报道1 例继发性卵巢FS并广泛盆腹腔种植[11]，其初次治疗为腹腔镜下肿瘤旋切，病理为卵泡膜纤维瘤；术后20 个月肿瘤复发，恶变为卵巢FS 伴广泛腹腔种植；后肝脏、盆腔全面转移。国外学者报道1 例卵巢FS，部分区为CF 伴有性索成分，两者核分裂计数和ki67 增殖指数存在差异，体现病变过渡现象[12]。因此卵巢FS 既可源于卵巢未分化的卵泡膜外部的间叶组织和卵巢门的纤维成分，存在过渡性病变；也可能来自卵巢良性纤维瘤或卵泡膜纤维瘤的恶变。而腹腔镜下旋切可能造成预期外的恶性肿瘤扩散或良性/低度恶性潜能肿瘤扩散复发并刺激恶变。由于旋切后的标本为不规则或条索状的碎组织，病理医师在大体检查时无法还原其解剖结构，难以完全按照规范充分取材，可能低估其病变程度，甚至造成恶性肿瘤漏诊，最终导致术后病理分期增加，预后不良。因此，在核分裂计数及分析预后时，必须考虑肿瘤切除的完整性及取样的规范性。本文中4 例MACF 皆为腹腔镜下切除标本，术中将切除的标本放入相应大小的标本袋中进行旋切操作，避免瘤体播散，无菌标本袋可减少肿瘤粉碎中喷溅情况，但因无法完全封闭空间，故难以完全避免。术后按照病理规范取材，实体肿瘤间隔1 cm 连续性平行切开，基本原则是每1 cm 取材1 块。目前4 例患者术后随访，均未见肿瘤复发。

综上所述，MACF 是一组富于细胞、核分裂象≥4 个/10HPF、缺乏核显著异型的卵巢纤维性肿瘤，临床多为良性，少数病例具有低度恶性潜能，可能局部复发，需长期临床随访。手术完整切除卵巢实质性肿瘤，尽量避免使用旋切器，保留其正常解剖结构，既是预防复发的治疗手段，也是病理医师充分取材和精确报告的诊断基础。