可见光促进的苯及衍生物去芳构化反应

朱 敏, 张 霄, 游书力

(1. 中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室, 上海 200032;2. 上海科技大学物质科学与技术学院, 上海 201210)

芳香化合物广泛存在于石油化工产品中, 量大且价廉易得. 去芳构化反应可直接高效地将平面且廉价易得的芳香化合物转化为高度官能团化的三维结构分子, 从而快速构建季碳中心[1～7]并引入更多新的官能团. 去芳构化的产物结构在众多天然产物及具有生物活性分子中广泛存在(Scheme 1)[8～12]. 与其它芳环相比, 简单苯衍生物具有更加稳定的芳香性结构, 因而反应活性更低, 去芳构化的难度更大. 以往的研究报道主要集中在Birch还原、过渡金属催化的氢化反应、自由基去芳构化及过渡金属诱导的去芳构化反应等[13～16], 其反应条件大都剧烈苛刻, 涉及高毒性的金属物种, 操作不便且反应模式较为有限. 光化学在去芳构化反应中的应用有着悠久的历史[17～21], 目前发展较为成熟的有芳烃-烯烃的环加成反应, 但由于紫外光能量较高, 容易造成官能团容忍性差及产物选择性差等问题.

Scheme 1 Selected natural products synthesized with dearomatization reaction as the key step

近年来, 可见光作为清洁能源驱动化学反应的潜力备受关注. 在可见光与光催化剂的配合下, 大多数有机反应体系中的光催化剂可同时作为氧化剂和还原剂, 并通过单电子转移使体系中产生活泼的自由基中间体, 从而驱动整个反应的进行. 将可见光引入到苯环去芳构化反应中, 不仅能使反应条件变得温和, 而且操作简便. 此外, 光催化剂的引入可产生多种高能活性中间体, 如卡宾、自由基及激发态等, 它们可以破坏苯环芳香性以实现其官能化反应, 从而带来了新的反应模式.

本文根据反应类型介绍了可见光促进惰性苯环去芳构化反应的研究进展. 目前, 有关可见光促进苯环去芳构化的研究主要集中在基态下可见光促进的单电子转移(SET)反应及激发态下可见光促进的直接激发和能量转移(EnT)反应, 本文将从这两方面进行介绍.

1 基态下可见光促进苯环单电子转移去芳构化

在可见光催化蓬勃发展的十几年间, 自由基串联反应一直是构建复杂分子强有力的手段. 因此, 将该策略运用在苯环去芳构化反应中将会得到一系列高度官能化且具有三维结构的分子. 2019年, Zhang等[22]报道了烷基自由基串联炔烃实现苯环的去芳构化反应[Scheme 2(A)]. 在可见光催化下, 溴代丙二酸酯类化合物(2)可高效地转化为系列螺[4,5]癸烷类产物(3), 收率最高可达87%. 推测在反应中底物先经过单电子还原得到碳自由基3A; 然后对炔烃加成形成烯基自由基3B; 自由基3B发生5-Exo-dig环化形成双烯丙位自由基3C; 再经单电子氧化后被水分子捕获形成反应中间体3E; 在无外加氧化剂条件下, 中间体3E经碳自由基3A攫氢后氧化最终得到螺环己二烯酮产物3[Scheme 2(B)].

Scheme 2 General reaction(A) and proposed mechanism(B) of visible-light-induced radical dearomative cyclization of benzene derivatives[22]Copyright 2020, American Chemical Society.

2020年, Curran等[23]利用自由基与自由基负离子偶联的策略实现了缺电子苯环的去芳构化反应. 在可见光诱导下, 硼自由基与对苯二腈自由基负离子偶联, 以中等的收率及优异的区域选择性得到1,4硼氢化产物[Scheme 3(A)]. 当R1为大位阻的取代基苯基时, 该反应会伴随着取代产物的生成, 但仍能表现出很好的区域选择性, 即专一性地形成空间位阻较大的产物[Scheme 3(B)]. 除了缺电子苯环外, 该反应对其它芳杂环, 如吡啶和噻吩环等, 也能取得良好的结果. 他们对反应机制进行了初步探索并提出了2种可能的机理: (1) 硼自由基首先进攻苯环, 新形成的自由基发生单电子还原形成碳负离子5B, 最终夺取水中的质子获得产物6; (2) 对苯二腈首先发生单电子还原得到自由基负离子5C, 然后硼自由基与5C发生自由基偶联得到碳负离子中间体5D, 经质子化得到去芳构化产物6[Scheme 3(C)].

Scheme 3 General reaction(A), substrate scope(B) and proposed mechanism(C) of visible-light-induced dearomative 1,4-hydroboration of electron-poor benzenes[23] Copyright 2020, American Chemical Society.

Scheme 4 General reaction(A) and substrate scope(B) of visible-light-mediated [2+1] dearomative cycloaddition reactions of arenes[24] Copyright 2019, American Chemical Society.

2 激发态下可见光促进的苯环去芳构化反应

2.1 直接激发

2019年, Koenigs等[24]报道了卡宾与苯环的[2+1]环加成去芳构化反应[Scheme 4(A)]. 在可见光照射下, 芳基重氮酸酯受到激发释放出氮气, 形成自由卡宾, 然后与芳烃受体发生环加成反应, 以优异的化学选择性及非对映选择性获得一系列Norcaradiene类分子. 对芳基重氮酸酯一侧底物普适性考察发现, 该反应能兼容不同的酯基及各种取代芳基. 当受体苯环上带有多个取代基时, 反应表现出很好的区域选择性, 即单一地在位阻较小的一侧发生环加成. 此外, 与热化学下产生卡宾的方式相比, 即使苯环上存在多个sp3碳氢键, 该方法仍能得到环加成去芳构化产物9a, 避免了热化学下发生卡宾插入等副反应而生成9b或9c[Scheme 4(B)].

除卡宾外, 另一种策略则是利用亲芳香体直接对苯环加成去芳构化. Sheridan等[25]首次报道了4-甲基-三唑烷-3,5-二酮(MTAD)作为亲芳香体, 在可见光照射下与苯环发生1,4环加成反应, 但所得加成产物在-20 ℃以上易发生逆环加成反应而回到起始原料. 在此基础上, Sarlah等[26]发展了两类去芳构化策略, 一类是对去芳构化中间体进行直接转化以实现对苯环的官能化反应; 另一类是过渡金属催化苯环氨基的官能化反应, 且该策略已被运用于天然产物的全合成中.

2016年, Sarlah等[26]利用亲芳香体去芳构化方法实现了苯环的双羟化反应[Scheme 5(A)]. 在该反应中, 苯环与MTAD的加成中间体可直接经过OsO4催化,N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)氧化得到双环二醇类化合物10, 经保护后二醇的衍生物11可经过一步水解脲唑基团形成环状的肼, 然后氧化形成二氮烯, 同时释放出氮气, 从而获得1,3-环己二烯类化合物12; 类似地, 也可对二醇的衍生物11进行两步一锅法串联转化, 即对脲唑基团水解保护后, 用SmI2切断N—N键, 从而获得二氨基二醇类化合物13[Scheme 5(B)].

Scheme 5 General reaction(A) and substrate scope(B) of arenophile-mediated dearomative dihydroxylation and product derivatizations[26]Copyright 2016, Springer Nature Limited.

2017年, Sarlah等[27]利用过渡金属催化实现了对苯环-MTAD加成中间体的开环, 所得金属有机中间体可与不同的亲核试剂反应, 从而获得一系列氨基官能化的不饱和产物[Scheme 5(A)]. 基于此, 以镍作为催化剂, 芳基格氏试剂作为亲核试剂, 1,1′-双二苯基膦二茂铁(DPPF)作为配体, 在可见光照射下, 以74%的收率获得反式1,2碳胺化产物14. 而当反应使用手性(R,Rp)-iPr-Phosferrox作为配体时, 则能获得75%的收率及96%的对映选择性(e.e.). 他们推测, 富电子的Ni(0)物种与加成中间体15经配位, 氧化加成得到中间体Ⅱ, 紧接着格氏试剂与其转金属化形成物种Ⅲ, 而后以专一的区域选择性还原消除得到Ⅳ最后解离产物16并再生Ni(0)催化剂, 完成催化循环[Scheme 6(B)].

Scheme 6 Optimized reaction conditions(A) and proposed mechanism(B) of arenophile-mediated, Ni-catalyzed dearomative trans-1,2-carboamination of benzene derivatives[27]Copyright 2018, American Chemical Society.

2.2 能量转移

近年来, 能量转移方法也常用于驱动去芳构化反应, 目前针对活化的弱芳香性化合物已有一些报道, 如萘酚、吲哚等可通过能量转移形成双自由基[28～31]. 由于可见光子能量有限, 无法达到敏化苯环所需的能量, 因此在可见光条件下直接激发苯环仍具有挑战. 2019年, Glorius等[32]利用能量转移的策略, 在可见光照射下激发缺电子的碳碳双键以形成高能的双自由基中间体, 随后与分子内的苯环发生[4+2]环加成反应, 以优异的收率及中等到优异的非对映选择性获得了一系列桥环分子18[Scheme 6(A)]. 值得指出的是, 反应使用的光敏剂为含铱的聚合物, 可在反应结束后回收并重复使用而不影响反应收率(见Scheme 7). 底物拓展实验结果表明, 该反应不仅适用于苯环, 还可拓展至吡啶和异喹啉等芳香化合物, 得到一系列异奎宁环类化合物. 此外, 通过密度泛函理论(DFT)计算证实, [2+2]产物19比[4+2]产物18经历能量更高的过渡态, 这与体系中从未观察到[2+2]产物19的存在相一致[Scheme 7(B)].

Scheme 7 General reaction(A) and substrate scope(B) of visible-light-mediated [4+2] dearomative cycloaddition of pyridine and benzene derivatives via energy transfer[32]Copyright 2019, Elesevier Company.

2019年, Cho等[33]利用能量转移策略产生氮自由基进攻苯环, 得到了一系列螺氮杂酰胺类化合物[Scheme 8(A)]. 在可见光照射下, 氮杂环底物20与氧气作用, 以高原子经济性的方式产生氮自由基, 实现了苯环去芳构化反应, 以中等到良好的收率构建了新型氮杂螺环分子21. 该反应具有良好的底物普适性, 可兼容不同取代的芳环取代基R1[Scheme 8(B)]. 他们推测, 该反应吸收了2个光子, 分别使底物与氧气变成激发态20A和单线态氧, 随后氧气插入形成激发态物种20B, N—O键均裂产生氮自由基中间体20C, 接着发生5-Exo-dig环化形成离域的自由基中间体20D, 然后捕捉氧气或过氧氢自由基得到物种20E, 最终脱水形成目标产物21a. 电化学、光物理学实验及DFT计算结果均支持推测的机理[Scheme 8(C)].

Scheme 8 General reaction(A), substrate scope(B) and proposed mechanism(C) of visible-light-promoted double functionalization of benzenes via energy transfer[33]Copyright 2019, American Chemical Society.

3 总结与展望

可见光促进的苯及衍生物去芳构化反应研究虽然起步较晚, 但已展现出了非常大的潜力. 该反应一方面发挥了可见光的优势, 具有条件温和、官能团容忍性较好等优点; 另一方面苯环去芳构化实现了从平面分子到三维分子的转化, 拓展了化学空间, 同时反应形成的新型三维分子骨架为药物筛选提供了便利. 目前, 可见光促进的苯环去芳构化反应的反应模式还比较单一, 主要集中在单电子转移、直接激发及能量转移上. 通过单电子转移实现苯环去芳构化的反应实例较为零散, 仍有非常大的发展潜力; 而通过直接激发与能量转移实现苯环去芳构的实例仅限于特定的底物. 因此, 未来发展出普适性更广的催化体系将会是研究的重点. 另外, 可见光促进去芳构化反应的不对称控制比较困难, 目前手性的实例还比较少.