肺动脉高压靶向药物应用于儿童Fontan术围术期1例报道并文献复习

郭玮冰，毛晖杰，李渝芬，张智伟，李一凡

［1.广东省心血管病研究所心儿科广东省人民医院（广东省医学科学院）华南结构性心脏病重点实验室，广州 510100；2.华南理工大学医学院华南理工大学附属广东省人民医院，广州510080］

Fontan 术是目前功能性单心室患者治疗中的首选手术方案。术前肺动脉压力和肺血管阻力对于手术的成功与否至关重要。Hosein 等［1］的一项研究表明，术前肺动脉压力过高（肺动脉平均压＞15 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa）对Fontan 术早期及远期预后均存在不良影响。此外，术前较低的肺动脉阻力和良好的心功能储备被认为是Fontan术后患者循环维持稳定的最重要的前提［2］。

由于一氧化氮通路失调及血管内皮功能障碍，Fontan术后患者循环内长期非搏动性血流导致肺血管阻力不断升高［3-4］。肺血管阻力的升高导致中心静脉压力升高和心排血量降低，最终导致Fontan 手术失败［2］。Egbe 等［5］的一项研究表明，升高的肺血管阻力是Fontan 术相关并发症和全因病死率的独立预测因子。降低肺血管阻力可能有助于Fontan 术前的患者获得继续手术的机会，并改善Fontan术失败患者的预后。已有研究表明，肺血管扩张剂类药物，如内皮素受体拮抗剂（ERA）、磷酸二酯酶-5 抑制剂（PDE-5i）和外源性前列环素（PGI2），可改善单心室基础下的血流动力学和循环功能［6-7］。现本文报道1例在Fontan术围术期经静脉及皮下应用曲前列尼尔达到期望效果的儿童患者。

1 病例资料

患儿男，10 岁，体质量为27.5 kg，入院诊断：无脾综合征；单心室；完全性房室间隔缺损；大动脉转位；肺动脉狭窄；房室瓣反流（中度），反流面积为4.0 cm2。该患儿10 岁时于我院行心导管检查，提示肺动脉收缩压35 mmHg，肺动脉平均压10 mmHg。2016 年6 月7 日于我院行双侧双向Glenn 术及肺动脉环缩术。术后患儿经皮血氧饱和度由75%提升至87%。

术后1 年患儿再次因主诉活动耐量下降及劳力性呼吸困难入院。复查超声心动图提示房室瓣反流（重度），反流面积为9.1 cm2（图1）。再次于我院行房室瓣整形术，术后复查超声心动图提示房室瓣反流（轻度），反流面积为0.6 cm2。术后患儿发生多次脑梗死，同时出现短暂性脑缺血引起的并发症，如吞咽困难、失语、偏瘫和短暂性失忆。结合患儿血常规提示血红蛋白160～170 g/L，考虑为继发性红细胞增多症和肺动脉压力的升高导致了血液高凝状态。在此后的一年内该患儿开始尝试应用各种药物进行治疗，包括口服华法林抗凝、波生坦（2 mg·kg-1，每天2 次）或安立生坦（5 mg/d）和西地那非（0.5 mg/kg，每天3 次）二联使用降肺压。然而，这些药物并未达到预期的疗效。

双向Glenn 术后第2 年，患儿发绀出现进行性加重，经皮血氧饱和度下降到80%。超声心动图提示房室瓣反流（轻度），反流面积为2.17 cm2（图2）。为改善发绀症状，拟行Fontan 术，但术前心导管检查提示肺动脉平均压21 mmHg，肺血管阻力5.1 wood 单位，由于过高的肺动脉压力及肺血管阻力，此时手术风险极高。在二联口服治疗不敏感的情况下，我们决定静脉加用曲前列尼尔扩张肺血管进行联合治疗。

以2.5 ng·kg-1·min-1作为初始剂量开始静脉持续给予曲前列尼尔治疗，5 d 内逐渐上调至10 ng·kg-1·min-1。应用三联疗法3周后，再次行心导管检查，提示肺动脉平均压（从21 mmHg 降至15 mmHg）和肺血管阻力（从5.1 wood 单位降至3.67 wood 单位）显著降低。此时肺动脉平均压与肺血管阻力已达到行下一期手术的标准，2018 年9 月19 日该患儿于我院顺利行全腔静脉肺动脉吻合（TCPC）术。

术后患儿出现双侧胸腔积液（图3）、全身中度水肿、低蛋白血症（18.3 g/L），中心静脉压升高至19 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），考虑与肺动脉压力升高有关。曲前列尼尔从术后的5 ng·kg-1·min-1逐渐上调至25 ng·kg-1·min-1的最大剂量。同时给予白蛋白输注，利尿和抗凝等对症治疗。术后第7 天，患儿症状明显改善，经皮血氧饱和度上升至92%，胸腔积液消失（图4），水肿明显减轻，中心静脉压降低至17 cmH2O。血清白蛋白浓度升至31.3 g/L，血红蛋白浓度显著下降（从170 g/L 升至100 g/L）。术后第2周，将曲前列尼尔逐渐由静脉转为皮下给药，待患儿病情稳定后，维持剂量由15 ng·kg-1·min-1逐渐下调至12.5 ng·kg-1·min-1。

术后治疗3周，患儿病情好转，经皮血氧饱和度为92%～95%，血清白蛋白浓度正常（38.3 g/L），血压稳定（90～100/ 50～60mmHg），中心静脉压下降至15 cmH2O。从应用曲前列尼尔开始，患儿未再出现脑梗死或短暂性脑缺血。最终，以皮下维持剂量12.5 ng·kg-1·min-1带药出院，计划疗程为6个月，其后根据病情适时调成为二联口服治疗。同时给予口服药物，包括安立生坦（5 mg/d），西地那非（0.5 mg/kg，每天3 次），华法林（2 mg/d），卡托普利（4.3 mg，每天3 次），螺内酯（20 mg，每天3 次）。

出院后按上述方案继续治疗，并定期门诊复诊。出院后3 个月内随诊，患者症状不断缓解，经皮血氧饱和度上升至94%。将皮下应用的曲前列尼尔剂量下调至10 ng·kg-1·min-1，并未出现病情反复。复查超声心动图提示Fontan 术吻合口通畅，心室功能正常，房室瓣反流（中度），反流面积为5.0 cm2（图5、图6）。

2019年5月8 日，即全腔静脉-肺动脉吻合术后8个月，患儿再次入院行心导管检查，提示肺动脉平均压7 mmHg，肺血管阻力指数3.67 wood 单位。术中造影可见腹主动脉发出2 支3～4 mm 侧支血管与左、右肺动脉形成侧枝循环，经评估后，行体-肺动脉侧支血管栓塞术，术中于侧支血管主干末端置入一个血管塞，术后造影见极少量血流通过，效果满意（图7、图8）。

术后调整口服药物剂量为安立生坦（5 mg/d），他达拉非（5 mg/d），华法林（4.5 mg/d），卡托普利（6.3 mg，每天3 次），螺内酯（20 mg，每天3 次）。出院后门诊随诊，逐渐停用曲前列尼尔。术后2 个月后门诊复诊，行6 min 步行试验：步行距离为396 m，Borg Scale 为0.5 级，经皮血氧饱和度波动在82%～87%。

2019年9月11日，即全腔静脉-肺动脉连接术后1年，患儿在门诊复诊，经皮血氧饱和度波动在92%～94%。对于该患儿的随访还将继续进行下去。

2 讨论

曲前列尼尔是前列环素（PGI2）类似物，2002 年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准可皮下给药，2004 年批准可静脉给药。对于病情危重的儿童肺动脉高压患者，建议尽早静脉和皮下应用前列环素或其类似物［8］。近期，一项对于长期皮下应用曲前列尼尔的儿童肺动脉高压的随访研究表明，即使在大剂量应用曲前列尼尔（60～100 ng·kg-1·min-1），其安全性和耐受程度均良好［9］。

对于单心室患儿应用曲前列尼尔进行治疗的相关文献支持十分有限。Rhodes 等［7］的一项研究表明，吸入伊洛前列素可有效改善Fontan 术前患者的运动耐量，提示外源性前列环素可能有助于Fontan 术的围术期治疗。本例患儿首次证明了静脉及皮下应用曲前列尼尔在儿童患者Fontan 术围术期管理中的有效性，与Handler 等［10］早期的研究结果一致。说明皮下应用曲前列尼尔可能可使部分即时肺血管阻力较高的Fontan 术前患儿获得继续手术的机会。本例患儿尽管尝试了口服双重联合治疗，但在开始应用曲前列尼尔治疗之前，其肺动脉压力及肺血管并无明显的降低。在Fontan 术后，患儿出现Fontan 术后循环衰竭的症状，在使用较大剂量的曲前列尼尔后症状得到明显缓解。

皮下应用曲前列尼尔最常见的副作用是局部疼痛和局部反应［9］。本例患儿对皮下应用曲前列尼尔治疗具有良好的耐受性。虽然出现一过性低血压，但通过下调曲前列尼尔的剂量成功地控制了这一副作用。

基于在Fontan 术围术期管理中成功通过皮下和静脉应用曲前列尼尔的证据，可以认为对于肺动脉压力和肺血管阻力升高的患者，当口服药物疗效欠佳时，曲前列尼尔的应用可能是一种潜在有效的且可在Fontan 术围术期应用的治疗方法。还需要更多的研究及实践来证明曲前列尼尔在Fontan 术围术期应用的必要性。

利益冲突：

作者宣称没有利益冲突。