急性ST 段抬高型心肌梗死患者冠状动脉“罪犯血管”内血清白细胞介素-27浓度的临床意义△

李冬义，靳 文，樊永旺，劳 钰，刘一炫，陈洁琼，赵雅红

（广东省第二人民医院心血管内三科，广州 510317）

冠状动脉“罪犯动脉”（culprit coronary artery，CCA）内急性血栓形成是急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）的主要病理基础。尽早开通“罪犯血管”，给予缺血心肌再灌注治疗，是挽救濒死心肌，改善心脏功能和患者预后的关键［1］。经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是ASTEMI 快速血运重建的首要方式，是缺血心肌及时获得再灌注治疗的快速方式［1］，但不能避免缺血心肌的再灌注损害。缺血心肌再灌注损害是ASTEMI 患者PCI 治疗后发生院内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的重要原因之一［2］。基础研究发现：抑制白细胞介素（interleukin，IL）-1α能够有效减少心肌缺血再灌注损伤［3］，提示细胞因子在心肌缺血再灌注损害中发挥重要作用。课题组既往研究发现，IL-27在心肌梗死、心绞痛、心力衰竭等患者外周血中的浓度升高［4-5］，提示IL-27 可能参与了冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发生和发展。本研究进一步分析了ASTEMI 患者CCA 内血清IL-27 浓度与PCI 治疗后院内MACE 的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳 入2017 年8 月1 日 至2019 年12 月31 日 在广东省第二人民医院就诊并成功行急诊PCI 治疗的急性心肌梗死患者210例。纳入标准：（1）符合ASTEMI 诊断标准；（2）同意行急诊PCI 治疗以及阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷/替格瑞洛的双联抗血小板药物治疗方案；（3）同意加入本项目研究并签署知情同意书。排除标准：（1）合并存在恶性肿瘤、严重血液系统和风湿免疫系统疾病；（2）急诊溶栓患者；（3）拒绝行急诊PCI 治疗和双联抗血小板药物治疗方案；（4）拒绝参与本项目研究的患者。本试验方案获得广东省第二人民医院伦理委员会通过，并遵循知情同意原则开展本项目研究。

1.2 方 法

1.2.1 临床资料收集方法 收集患者入院时临床基本资料，包括年龄，性别，吸烟史，既往史［原发性高血压（高血压）、糖尿病、冠心病、脑血管疾病病史］，血生化［血清肌酐（creatine，Cr）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、超敏心肌肌钙蛋白I（high sensitivity cardiac troponin I，hscTnI）］、Gensini 评分、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等。

1.2.2 血清白细胞介素-27检测方法 所有入选的ASTEMI 患者于急诊PCI 治疗中，经抽吸导管抽取CCA 内动脉血3 mL，促凝管保存并静置30 min，3 000 r/min 离心10 min，提取血清并于-80 ℃冰箱保存备检。采用人IL-27 酶联免疫吸附试验法（ELISA）试剂盒（Abcam，美国）检测血清IL-27 浓度，检测方法参考试剂盒说明。

1.2.3 记录缺血再灌注时间 详细记录患者起病时间和CCA 再通时间，以计算缺血再灌注时间（CCA 再通时间-患者起病时间）。

1.2.4 记录住院期间主要不良心血管事件 记录患者住院期间心律失常、心肌梗死后心绞痛、心力衰竭及死亡等MACE。根据是否发生MACE 分为MACE组和非MACE组。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS 16.0 软件进行分析。正态性检验显示呈正态分布的计量资料以（）表示，非正态分布的计量资料则以［M（P25～P75）］表示；计数资料以［n（%）］表示。对于MACE组和非MACE组间比较，在计量资料方差齐时采用独立样本t检验，计量资料方差不齐时采用非参数检验（Kruskal-wallis H检验），计数资料采用χ2检验。采用Spearman 相关分析评价血清IL-27 浓度与LVEF、缺血再灌注时间以及Gensini 评分相关性。描绘IL-27 评估ASTEMI 患者住院期间MACE 预后的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），评估IL-27 对MACE 预测的特异度和敏感度。以P＜0.05 时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基本临床资料比较

对所有入选研究对象基本临床资料分析结果显示：与非MACE组相比，MACE组在年龄、性别比例、吸烟患者比例、既往疾病（高血压、糖尿病、脑血管病）患者比例、住院期间口服药物［β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ACEI/ARB）］患者比例、心率、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1C）等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与非MACE组相比，MACE组在住院期间利尿药使用比例，入院时心功能（Killip）Ⅲ～Ⅳ级患者比例，血清Cr、TC、TG、LDL-C、NTproBNP、hs-cTnI 浓度，Gensini 评分及CCA 血清IL-27 浓度升高，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1 和表2。

表1 MACE组与非MACE组患者的基本计数临床资料比较 ［n（%）］

2.2 相关性分析结果

ASTEMI 患者CCA 内血清IL-27 浓度与LVEF、Gensini 评分、缺血再灌注时间的相关性分析结果显示，CCA 内血清IL-27 浓度与Gensini 评分呈正相关（r=0.834，P＜0.001），与缺血再灌注时间呈正相关（r=0.686，P＜0.001），与LVEF 呈负相关（r=-0.696，P＜0.001）。

表2 MACE组与非MACE组患者的基本计量临床资料比较 ［±s］

表2 MACE组与非MACE组患者的基本计量临床资料比较 ［±s］

注：*1 mmHg=0.133 kPa

2.3 受试者工作特征曲线分析结果

预测ASTEMI患者住院内发生MACE的ROC结果显示，CCA内血清IL-27浓度曲线下面积最大，为0.890（95% CI：0.819～0.961），预测住院期间MACE的敏感度为0.756，特异度为0.915（表3，图1）。

表3 CCA内血清IL-27浓度、LVEF、缺血再灌注时间以及Gensini评分预测ASTEMI患者住院内MACE的ROC结果

3 讨论

ASTEMI 具有发病率高、起病急、病势凶险、致死和致残率高等特点，是常见的心血管危重症之一。随着胸痛中心的建立，以直接PCI 治疗或溶栓术等为主要治疗手段的早期积极再灌注治疗显著提升了ASTEMI 患者救治成功率，改善了ASTEMI 患者的预后［1］。缺血再灌注治疗后MACE 已经成为影响ASTEMI 患者面临的主要问题。住院期间如何进一步降低急诊PCI 治疗后ASTEMI 患者的MACE 已经成为当前临床关注的重要问题。本研究结果显示，与非MACE组相比，MACE组患者CCA 内血清IL-27 浓度、外周血hs-cTnI、NT-proBNP、Gensini 评分、缺血再灌注时间、Killip 心功能Ⅲ级和Ⅳ级患者比例等升高，LVEF 降低，提示CCA 内血清IL-27 浓度升高可能与ASTEMI 患者住院期间MACE 相关。

IL-27 作为细胞因子IL-6/IL-12 家族主要成员之一，是由p28 亚基和EB 病毒诱导基因3（EBVinduced gene 3，EBI3）亚基通过非共价键相互作用形成的异源二聚体糖基化蛋白，主要来源于巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞［6］。IL-27 受体（IL-27 receptor，IL-27R）是由IL-27 alpha（ILRα，又称WSX1）和gp130组成的异源二聚体，在造血细胞、血管内皮细胞等多种不同类型细胞上均有表达，具有促炎和抑制炎症等双向调控作用［7］。

已有研究探讨IL-27 在冠心病中的作用。首先，IL-27 在冠心病特别是急性心肌梗死患者外周血中表达升高，并且与外周血氧化LDL-C 浓度和冠状动脉病变严重程度相关［8-9］，IL-27 亚基p28 和EBI3 在动脉粥样硬化斑块中表达也显著增加［9］。其次，IL-27p28 基因的两个单核苷酸多态性位点与早产儿心血管疾病的风险相关［10］。此外，基础研究也发现IL-27 具有促进内皮细胞激活和动脉粥样早期斑块形成的作用［11-12］，促进单核细胞NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（Nod-like receptor family pyrin domain-containing 3，NRLP3）炎性小体的激活和IL-1β的释放［13］。与此相应的是，抑制NRLP3 炎性小体和促炎症因子的产生能够改善心肌梗死小鼠模型的心功能和生存率［14］。临床试验也证实IL-1β单克隆抗体canakinumab 能够呈剂量依赖性降低心肌梗死后高危心力衰竭患者的MACE 发生风险［15］。上述研究结果表明，IL-27 具有促动脉粥样硬化和冠心病发生进展的潜在作用。然而，也有研究提示IL-27 具有抗动脉粥样硬化作用，表现在IL-27 能够（1）促进巨噬细胞胆固醇外流抑制泡沫细胞形成［16］；（2）IL-27R 敲除小鼠易发生动脉粥样硬化［17］。以上研究表明IL-27 在冠心病中发挥潜在调控作用，但仍不清楚具体发挥何种作用。

本研究结果发现，ASTEMI 患者CCA 内血清IL-27 浓度升高，并且与Gensini 评分、缺血再灌注时间等呈正相关，与LVEF 浓度呈负相关。高Gensini 评分、缺血再灌注时间以及低LVEF 是PCI 治疗后急性冠状动脉综合征患者MACE 的独立危险因素［18-19］。结合本研究结果提示，随着冠状动脉病变程度的加重、缺血时间的延长，左心室收缩功能损害的加重，CCA 内血清IL-27 浓度升高，并且与ASTEMI 患者住院期间MACE 相关。ROC 结果显示，相对于Gensini 评分、缺血再灌注时间，IL-27对ASTEMI 患者住院期间MACE 的预测价值更大。此外，有研究认为外周血IL-27 浓度是STEMI患者PCI 治疗后1 年内MACE 发生的独立危险因素，对患者临床结局具有一定的预测价值。综合本研究结果，IL-27 可能参与介导了ASTEMI 患者PCI 治疗后MACE 的发生，其具体机制仍有待于进一步探讨。

本研究局限性在于（1）未对CCA 内血清IL-27浓度在中长期MACE 中的预测价值进行分析；（2）未对IL-1α、IL-1β等炎症因子以及外周血IL-27浓度进行对比分析；（3）未通过基础实验明确IL-27与心肌缺血再灌注损害的关系。在今后研究中，需要对此进行探讨。

综上所述，本研究发现CCA 内血清IL-27 浓度升高可能与ASTEMI 患者住院期间MACE 相关，对接受PCI 治疗的ASTEMI 患者的院内MACE 发生具有较好的预测价值。在今后研究中需研究CCA 内血清IL-27 的来源、作用靶点及其在心肌梗死后MACE 发生中的作用机制，将有助于揭示IL-27 在冠心病、特别是心肌梗死中的作用。