血浆ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与PCI 治疗后患者心肌损伤的关系△

张仁杰，王 宁，齐 杰，李少明，赵丁峰，常 超

（1.邯郸市第一医院心内一科，河北邯郸 056000；2.河北工程大学附属医院产科，河北邯郸 056002；3.大名县中医院心内科，河北邯郸 056900；4.磁县人民医院心内科，河北邯郸 056500）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是一种多病因的疾病，血脂代谢紊乱、饮食习惯、性别、年龄等均可能与其发生有关，是我国中老年人死亡的主要原因之一，给我国公共卫生带来沉重负担［1］。已有大量临床实验证实，冠状动脉粥样硬化部位的血清内皮素-1（endothelin-1，ET-1）浓度升高［2］。可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule，sICAM-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可介导参与心肌细胞的炎症过程，而炎症与冠心病发生、发展关系密切［3-4］。经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是冠心病的有效治疗手段［5］。随着技术及设备的不断改进，PCI 治疗中、治疗后病死率不断降低，但治疗后仍伴随着心肌损伤等并发症。本研究通过检测PCI 治疗前、治疗后冠心病患者血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度，并分析其与治疗后心肌损伤的关系，旨在探讨其在判断冠心病患者PCI 治疗后预后中的作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2019 年1 月在邯郸市第一医院住院并行PCI 治疗的冠心病患者102例，行经皮冠状动脉成形术（percutaneously transluminal coronary angiography，PTCA）和冠状动脉内支架植入术。其中男60例，女42例，年龄（53.65±17.31）岁。根据治疗后患者结局分为治疗后心肌损伤组（n=22）和治疗后心肌未损伤组（n=80）。冠心病诊断标准符合美国心脏病学会及美国心脏病协会制订的诊断标准［6］。纳入标准：（1）符合冠心病诊断标准［6］；（2）患者均择期行PCI 治疗；（3）患者治疗前心肌损伤标志物未见升高；（4）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）急性心肌梗死患者；（2）既往PCI 治疗史患者；（3）结缔组织肿瘤患者；（4）PCI 治疗中发生严重并发症患者。本研究经邯郸市第一医院伦理委员会批准。

1.2 方 法

1.2.1 样本采集 所有患者均于PCI 治疗当天清晨（治疗前）采取空腹静脉血4 mL，另于治疗后7 d采取空腹静脉血4 mL，离心后取上清，-80℃保存待检。

1.2.2 血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度检测 采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测所有患者PCI 治疗前、治疗后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1浓度，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司，操作按照试剂盒说明书进行。所有样本经3 孔复孔检测，取平均值。

1.2.3 心肌损伤标志物检测 采用生化分析仪检测血清肌钙蛋白1（cardiac troponin 1，cTn1）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CKMB）浓度，所有样本经3 孔复孔检测，取平均值。参考浓度：正常人群cTnI 浓度＜3 mg/L；正常人群CKMB 浓度为0～25 U/L。心肌损伤定义为cTnI、CKMB 浓度＞1×正常值上限（ULN）。

1.3 统计学分析

所有统计学分析均使用SPSS 20.0 软件完成。计量资料以（）表示，采用t检验。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度对治疗后心肌损伤的诊断价值。采用Logistic回归分析，对影响PCI 治疗后心肌损伤的危险因素进行分析。采用Pearson 检验对冠心病患者PCI治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与心肌损伤指标浓度相关性进行分析。均以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别［男：61.25%（49/80）vs.50.00%（11/20），χ2=2.403，P=0.121］、体质量指数、高脂血症患者比例［63.75%（51/80）vs.54.55%（12/22），χ2=0.291，P=0.590］及治疗中各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 2组基线资料比较 ［±s］

表1 2组基线资料比较 ［±s］

注：1 atm=101.3 kPa

2.2 两组患者血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度比较

心肌损伤组患者PCI治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度显著高于PCI 治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）；心肌未损伤组患者治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与PCI 治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；心肌损伤组患者PCI治疗前与PCI 治疗后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1浓度均显著高于心肌未损伤组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者PCI 治疗前后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度比较 ［±s］

表2 两组患者PCI 治疗前后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度比较 ［±s］

2.3 两组患者血清心肌标志物检测结果比较

PCI治疗后心肌损伤组患者血清cTnI、CKMB浓度显著高于PCI 治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；PCI 治疗后心肌未损伤组患者血清cTnI、CKMB 浓度显著低于心肌损伤组，差异有统计学意义（P＜0.05）；PCI 治疗前心肌损伤组患者血清cTnI、CKMB 浓度与心肌未损伤组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 两组患者PCI 治疗前后心肌标志物检测结果比较 ［±s］

表3 两组患者PCI 治疗前后心肌标志物检测结果比较 ［±s］

2.4 患者PCI 治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1浓度与PCI 治疗后心肌损伤标志物浓度的相关性

行PCI 治疗 前 患 者血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与PCI 治疗后血清cTnI、CKMB 浓度呈正相关（P＜0.05），见表4。

表4 患者PCI 治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与PCI 治疗后心肌损伤的相关性

2.5 PCI 治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度对冠心病患者PCI 治疗后心肌损伤的预测价值

ROC 分析结果显示，冠心病患者PCI 治疗前血清ET-1 预测治疗后发生心肌损伤的灵敏度为82.80%，特异性为85.70%，截断值为70.48 ng/mL，曲线下面积为0.851（95%CI：0.723～0.979，P＜0.05）；血清TNF-α预测治疗后发生心肌损伤的灵敏度为81.00%，特异度为85.70%，截断值为25.67 ng/L，曲线下面积为0.867（95%CI：0.780～0.954，P＜0.05）；血清sICAM-1 预测治疗后发生心肌损伤的灵敏度为67.20%，特异度为71.40%，截断值为508.47 μg/L，曲线下面积为0.669（95%CI：0.488～0.849，P＜0.05）；3 者联合预测治疗后发生心肌损伤的曲线下面积为0.932，对应敏感度为87.90%，特异度为92.90%，见图1。

2.6 影响冠心病患者PCI 治疗后心肌损伤的危险因素分析

以PCI 治疗后是否发生心肌损伤为因变量，将性别、年龄、高脂血症、体质量指数、治疗中支架植入数、治疗中球囊数、治疗中预扩次数、最大预扩压力、支架释放压、支架最大干预直径、血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度纳入Logistic 回归分析，结果显示，治疗前血清ET-1＞70.48 ng/mL、TNF-α＞25.67 ng/L、sICAM-1＞508.47 μg/L 是PCI治疗后发生心肌损伤的危险因素（P＜0.05），详见表5。

3 讨论

随着生活水平的提高，冠心病发病率逐年提高，严重威胁人们的生命健康，近年PCI 治疗技术快速发展，冠心病患者病死率显著降低，然而PCI治疗可导致心肌损伤等不良预后，严重降低患者治疗后的生存质量。PCI 治疗后心肌损伤与PCI治疗中操作、冠状动脉因素、患者因素等有关［7］。PCI 治疗中几乎所有患者都伴有脱落粥样斑块碎屑，碎屑随血流进入微血管，成为强烈的致栓性物质，导致微血管机械性阻塞，激活血小板形成微血栓［8］。因此，虽然PCI 治疗后心肌组织中大血管血流恢复，但存在局部微循环灌注不足，可造成心肌损伤。心肌损伤发生过程与多种细胞因子及生化途径有关，其具体机制尚不完全清楚。

表5 影响PCI 治疗后心肌损伤因素的Logistic 回归分析结果

ET-1 是具有内源性损伤的心血管活性多肽，具有缩血管作用，可促进血管平滑肌细胞增殖，是目前已知的血管作用最强的多肽之一［9］。研究发现，高浓度的ET-1 可通过损伤血管内皮参与心血管疾病发生［10］。现有研究表明，ET 受体在冠状动脉粥样硬化的新生血管区域高表达，提示组织ET-1 浓度可反映血管内皮细胞损伤程度［11］。既往研究表明，高浓度ET-1 可促进炎性因子转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、白细胞介素等表达［12］。TNF-α可通过其低亲和力受体TNFR1 参与心肌损伤［13］。TNF-α可与心肌细胞膜上受体结合，通过多种信号途径调节胞内代谢，高浓度的TNF-α则可损伤心肌细胞［14］。sICAM-1 是一种细胞表面黏附分子，属免疫球蛋白超家族，其浓度增加可导致白细胞与内皮细胞的黏附、聚集，是内皮细胞损伤的重要分子标志，可通过释放细胞毒素，导致心肌细胞凋亡［15］。心肌缺血再灌注、心脏损伤、TNF-α刺激等因素均可诱导心肌细胞sICAM-1浓度增加［16］。本研究检测发现，心肌损伤组患者治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度显著高于治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）；心肌未损伤组患者治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与治疗后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；心肌损伤组患者治疗前与治疗后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度均显著高于心肌未损伤组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示患者治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 高表达可能与冠心病发病有关，而治疗后心肌损伤组血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度较治疗前下降，提示冠状动脉的血流动力学有一定程度的恢复。

目前，临床上多采用血清cTnI、CKMB 浓度作为心肌损伤的标志物，本研究结果显示，PCI 治疗后心肌损伤组患者血清cTnI、CKMB 浓度显著高于治疗前及未发生心肌损伤组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步分析发现，冠心病患者PCI 治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度与治疗后心肌损伤标志物cTnI、CKMB 浓度呈正相关，结合Gras 等［12］与周静等［16］的研究结果，本研究推测冠心病患者由于体内炎症及PCI 治疗导致血清ET-1 浓度增加，进一步调节TNF-α浓度升高，刺激心肌细胞分泌sICAM-1，3 种因子可能共同作用，导致心肌细胞损伤及凋亡，最终引起心肌损伤，其具体机理有待进一步试验研究。ROC 分析结果显示，患者PCI 治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度单独检测对PCI 治疗后心肌损伤具有一定诊断价值，但灵敏度较低，进一步分析发现3 者联合检测预测PCI 治疗后心肌损伤的曲线下面积为0.932，敏感度为87.90%，特异度为92.90%，提示于PCI 治疗前对患者血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度进行联合检测，可筛查出治疗后可能发生心肌损伤的患者。Logistic回归分析结果显示，治疗前血清ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度是PCI 治疗后心肌损伤的危险因素，因此，对治疗前血清ET-1 浓度＞70.48 ng/mL、TNF-α浓度＞25.67 ng/L、sICAM-1 浓度＞508.47 μg/L 的患者，应加强抗血小板药物的应用，治疗后加强监护，及时介入心肌损伤治疗。

综上所述，患者PCI 治疗前ET-1、TNF-α、sICAM-1 浓度升高，可能作为PCI 治疗后心肌损伤的分子标志物。本研究所选样本量较少，未对行PCI 治疗患者的冠状动脉血管病变支数进一步分类分析，可能对结果产生偏倚，下一步研究应扩大样本量。本研究创新点：患者PCI 治疗后易发生心肌损伤，降低患者生存质量。本研究通过检测和比较治疗前、治疗后血清ET-1、TNF-α、sICAM-1浓度的变化，并对其进行ROC 分析，结果表明3 者联合检测可能对PCI 治疗后心肌损伤具有一定预测意义，对于医务工作者临床用药、改变治疗方案及预防不良预后具有一定指导意义。