不同负荷剂量国产氯吡格雷与进口氯吡格雷对冠心病患者血小板抑制率的影响比较

张瑞宁 ，刘 毅，郭文怡，李 飞，袁 铭，宋 锐，王 欢，李 艳，陈仁娟，陶 凌

（1.第四军医大学西京医院心血管内科，西安 710032；2.合肥市第一人民医院，合肥 230061）

无论采取药物还是介入治疗，抗血小板治疗均是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）综合管理的基石。双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Y12 受体拮抗剂是经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后的标准抗凝治疗策略。氯吡格雷是应用最广泛的P2Y12 受体拮抗剂，通过不可逆的抑制血小板膜二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体，从而抑制活化血小板释放ADP 所诱导的血小板聚集。CURE 研究显示，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联用氯吡格雷显著降低非ST 段抬高型心肌梗死急性冠状动脉综合征患者的病死、心肌梗死和脑卒中的发病率［1］。PCI-CURE 研究进一步证实，非ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治疗前给予氯吡格雷，术后长时间采用阿司匹林联用氯吡格雷策略能显著降低患者主要不良心血管事件［2］。COMMIT-CCS2研究首次证实氯吡格雷在中国急性心肌梗死患者中的安全性及有效性［3-4］。因此，欧洲、美国及中国的指南均将氯吡格雷作为冠心病患者行PCI 治疗后的Ⅰ类推荐，证据级别为A［5-6］。目前在国内应用的主要是两种氯吡格雷，进口氯吡格雷（商品名为波立维）和国产的氯吡格雷（商品名为泰嘉）。虽然国产氯吡格雷在2 000 年已经在国内上市，但是目前仍缺乏国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在血小板抑制率方面的等效性研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年11 月至2018 年12 月于西京医院心内科住院的115例拟行经PCI 治疗的患者为研究对象。本研究经西京医院伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。入选标准：（1）年龄18～75 岁，性别不限；（2）近3 个月内未服用氯吡格雷；（3）接受择期PCI 治疗的冠心病患者；（4）患者理解并签署书面知情同意书。排除标准：（1）不能或不愿提供知情同意，包括但不限于认知或语言导致的理解力障碍；（2）预判（临床表现或冠状动脉计算机断层扫描等检查提示）或经冠状动脉造影（CAG）判断不适合行PCI 治疗的患者；（3）移植血管病变患者；（4）严重肾功能不全（肌酐＞1.5 倍正常上限）；（5）严重肝病患者或肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶或总胆红素＞2倍正常上限）；（6）慢性感染及自身免疫性疾病患者；（7）恶性肿瘤患者；（8）肺源性心脏病及先天性心脏病患者；（9）有任何严重，威胁生命的疾病史；（10）孕妇、哺乳期及有生育计划的女性患者；（11）试验前3 个月内参加过其他药物临床试验；（12）已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏；（13）研究者判断为不适合参加临床试验的患者。

1.2 药品及仪器

研究药物：国产氯吡格雷（规格为每片300 mg，批号为DFD18002，深圳信立泰药业股份有限公司生产）；对照药物：进口氯吡格雷［规格为每片75 mg，批号为8A328，赛诺菲（杭州）制药有限公司生产］。仪器：血栓弹力图仪（Haemoscope 公司生产型号TEG 5000）。试剂：高岭土、激活剂F、花生四烯酸（arachidonicacid，AA）激活剂和ADP 激活剂，均由Haemoscope 公司提供。

1.3 研究方法

本研究为单中心、随机、平行对照研究。入选患者按随机数字表法分为国产氯吡格雷300 mg组（A组，n=27）、国产氯吡格雷600 mg组（B组，n=27）、进口氯吡格雷300 mg组（C组，n=30）、进口氯吡格雷600 mg组（D组，n=31）。术前每组患者均常规服用阿司匹林，国产氯吡格雷或进口氯吡格雷均为入院后服用300 mg 或600 mg 负荷剂量，以后常规服用75 mg/d。分别于患者服药后2 h 和6 h 留取静脉血液样本。

1.4 观察指标及主要终点

（1）两组基线资料，包括性别、原发性高血压（高血压）、糖尿病、吸烟、肾功能不全、冠心病类型和基线期用药；（2）血小板抑制率：血栓弹力图仪检测样本为患者服药后2 h 和6 h 时的静脉血，计算血小板ADP 及AA 途径下的血小板抑制率；（3）血小板抑制效果：根据上述测得的血小板抑制率，血小板抑制效果分为不敏感（血小板抑制率＜30%）；药物起效（血小板抑制率＞30%）；较好抑制（血小板抑制率＞75%）。主要终点为2 h 和6 h ADP 途径下的血小板抑制率，安全性终点包括1 个月内的各种类型的出血、心肌梗死、死亡及支架内血栓。

1.5 统计学分析

数据分析均采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。正态分布的连续性变量采用（）表示，采用单因素方差分析进行比较。非正态分布资料采用［M（P25～P75）］表示，采用秩和检验。计数变量以［n（%）］表示，用卡方检验进行比较，必要时用Fisher′s精确检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者基线资料比较

D组男性比例显著高于其余3组，差异有统计学意义（P=0.011）；4组患者高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肾功能不全和基线用药等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 4组患者基线资料比较 ［n（%）］

2.2 4组患者二磷酸腺苷诱导的血小板抑制率比较

A、B、C和D组患者服药后2 h ADP诱导的血小板抑制率分别是42.18%±23.98%、42.76%±29.05%、51.46%±31.11%以及54.56%±25.26%，组间比较差异无统计学意义（P=0.228）；A、B、C 和D组患者服药后6 h ADP 诱导的血小板抑制率分别为45.54%±22.72%，44.38%±24.71%，56.54%±27.60%以及59.23%±23.09%，组间比较差异无统计学意义（P=0.068），见图1。

2.3 4组患者花生四烯酸诱导的血小板抑制率比较

A组、B组、C组及D组患者服药后2 h AA 诱导的血小板抑制率分别是91.2%（31.6%～95.1%），73.8%（31.7%～94.9%），86.4%（23.8%～94.5%）和92.7%（31.0%～97.6%），组间比较，差异无统计学意义（P=0.291）；A组、B组、C组及D组患者服药后6 h AA 诱导的血小板抑制率分别是91.2%（33.7%～93.9%），91.8%（70.1%～96.3），91.0%（30.7%～96.6%）和94.4%（83.9%～97.5%），组间比较，差异无统计学意义（P=0.239），详见图2。

2.4 4组患者血小板抑制效果比较

4组患者服药后2 h 和6 h 血小板抑制效果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

2.5 安全性评价结果

D组患者住院期间1例发生鼻出血、1例穿刺部位血肿。4组患者均无死亡、心肌梗死、支架内血栓发生。

3 讨论

本研究评价了国产氯吡格雷和进口氯吡格雷对冠心病患者血小板抑制率的影响，有如下发现：（1）国产氯吡格雷和进口氯吡格雷不管是300 mg还是600 mg，在2～6 h 内对血小板的抑制效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在服药后早期对血小板的抑制具有等效性；（2）国产氯吡格雷和进口氯吡格雷在2～6 h 内，300 mg 负荷剂量与600 mg 负荷剂量对血小板的抑制效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 4组患者血小板抑制效果比较

阿司匹林联合一种P2Y12 受体拮抗剂是PCI治疗后患者的标准抗凝治疗。氯吡格雷是最早应用于临床的P2Y12 受体拮抗剂，通过不可逆的抑制血小板膜ADP 受体，从而抑制活化血小板释放ADP 所诱导的血小板聚集。很多临床研究已经证实，阿司匹林联合应用氯吡格雷不管是在稳定型心绞痛患者还是急性冠状动脉综合征患者均能改善其临床获益［5-7］。

Onset-Offset 研究发现，稳定型心绞痛患者服用600 mg 进口氯吡格雷后2 h 其血小板平均抑制率为38%［8］。本研究结果与Onset 研究结果相似，服用进口氯吡格雷和国产氯吡格雷后2 h，其血小板抑制率分别为54.56%和42.76%。进口氯吡格雷虽然在300 mg组和600 mg组都能增加血小板抑制率的趋势，但与国产氯吡格雷组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有研究表明，虽然与300 mg氯吡格雷组比较，600 mg 氯吡格雷组能够显著提高血小板抑制率，但是两组对氯吡格雷的无反应性、低反应性以及反应良好的患者比例比较，差异无统计学意义［8-9］。本研究结果发现，虽然与进口氯吡格雷和国产氯吡格雷300 mg组比较，进口氯吡格雷和国产氯吡格雷600 mg组有增加血小板抑制的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。同样，不同剂量氯吡格雷组患者血小板抑制率和氯吡格雷敏感性比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。既往的研究发现，氯吡格雷对血小板的抑制具有时间依赖性，虽然国产氯吡格雷和进口氯吡格雷均随着用药时间延长有增加血小板抑制的趋势，但两者比较，差异无统计学意义（P＞0.05），出现上述差异的原因可能是与样本量因素，纳入人群因素或人种差异有关［8-9］。

2016 版中国PCI 治疗指南指出，已知冠状动脉病变且决定行择期PCI 治疗的患者，术前6 h 以上，给予氯吡格雷300～600 mg；术前2～6 h，给予氯吡格雷600 mg［10］。本研究结果提示，600 mg 国产氯吡格雷能够在2 h 及6 h 与进口氯吡格雷具有同样的血小板抑制能力；同样，300 mg 国产氯吡格雷在6 h 与进口氯吡格雷具有同样的血小板抑制能力。上述结果提示，在临床实践中，不管是急诊还是择期PCI 治疗，国产氯吡格雷可能与进口氯吡格雷同样安全有效，但是仍需要更大规模的随机对照研究来比较两者的安全性及有效性。