冠状动脉临界病变患者药物治疗后发生远期主要不良心血管事件的影响因素

郑 翔，潘娜娜，谭丽娟

（青岛大学附属医院心内科，山东青岛 266000）

冠状动脉临界病变是指经冠状动脉造影（CAG）诊断冠状动脉病变狭窄程度在50%～70%的病变，其是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发生、发展的重要阶段［1］。目前，临床对常用的药物保守治疗的重视程度远远低于介入干预治疗。但临床资料显示，约6%临界病变会在短期内发展成急性冠状动脉而需要介入治疗，其中87%需要介入治疗的“罪犯病变”是既往造影显示狭窄程度小于60%的临界病变［2］。由于冠状动脉造影时冠状动脉狭窄程度一般采用目测直径法，但是可能因为狭窄位置不同、病情不同、病变性质不同，冠状动脉造影存在一定局限性，临床上常需行血流储备分数、血管内超声检查等来评估冠状动脉病变程度及粥样硬化斑块稳定程度。但就操作要求、价格费用及临床普及程度来讲，冠状动脉造影检查在各级医疗机构更易开展且普及。目前公认的经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的指征包括冠状动脉狭窄程度≥75%或存在明显的不稳定斑块［3］。对于狭窄50%～70%的病变大多行冠心病二级药物治疗方法，给予抗血小板、调脂、降糖、控制血压等治疗。既往研究表明，随着年龄、血脂、血压、血糖等冠心病危险因素的升高，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）发生率也随之升高［4］。同时有研究表明，药物保守治疗患者仍有发生MACE 的可能［5］。因此，冠状动脉临界病变的危险因素对危重疾病预后有深远影响。本文通过探讨冠状动脉临界病变药物治疗患者发生MACE 的风险因素，建立预测模型，旨在为临床提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2015 年9 月至2017 年10 月就诊于青岛大学附属医院的212例冠状动临界病变患者为研究对象，随访1 年，根据有无发生MACE，将患者分成MACE组（33例）和无MACE组（179例）。本研究方案经我院伦理委员会审核与批准。

纳入标准：（1）所有患者符合冠状动脉造影（CAG）诊断为临界病变；（2）年龄＜75 岁；（3）入组患者临床病历资料完整；（4）对研究药物无过敏现象；（5）患者及其家属知情同意本研究。

排除标准：（1）心力衰竭患者；（2）已经行经皮冠状动脉介入治疗患者；（3）肝及肾功能严重损害患者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）不配合患者。

1.2 冠状动脉临界值测定方法

经两位经验丰富的心脏内科介入医师行冠状动脉造影检查，提示冠状动脉临界病变为50%～70%的冠心病患者。

1.3 冠心病二级预防方法

治疗方法为冠心病二级预防，具体方法有氯吡格雷75 mg/d、拜阿司匹林100 mg/d、瑞舒伐他汀10 mg/d、降压、降糖、忌烟酒、控制体质量、控制饮食及适量运动等，随访1 年，终点事件为MACE（心源性死亡、充血性心力衰竭、心绞痛缓解程度、非致死性心肌梗死、恶性心律失常等），主要涉及心因性死亡、心肌梗死及临界血管重建等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理。计数资料以［n（%）］表示，比较采用χ2检验。计量资料以（）表示，比较采用t检验。采用Logistic 回归分析影响因素，并绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料和药物治疗比较

两组患者在年龄，体质量指数，血清低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）、高敏C 反应蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP）浓度，狭窄程度，吸烟史、饮酒史、原发性高血压（高血压）史和急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者性别、随访时间、靶血管数、氯吡格雷、拜阿司匹林、瑞舒伐他汀及适量运动等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1 和表2。

表1 两组患者计量基线资料比较 ［±s］

表1 两组患者计量基线资料比较 ［±s］

表2 两组患者计数基线资料和药物治疗比较 ［n（%）］

2.2 Logistic 回归分析

以2.1 中基线资料和冠心病二级预防情况单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，以是否发生MACE（赋值：发生=1，不发生=2）为因变量，进行非条件Logistic 回归分析。Logistic 回归分析表明LDL-C（OR=2.646，95%CI：0.724～9.665）、HbA1C（OR=3.397，95%CI：0.490～23.558）、hs-CRP（OR=1.087，95%CI：0.097～12.131）3 项指标具有显著统计学意义（P＜0.05），详见表3。得到Logistic回归模型：logit（P）=-15.209+0.973X1+1.223X2 +0.083X3，其中X1 代表LDL-C，X2 代表HbA1C，X3代表hs-CRP。

2.3 单独检测及联合检测诊断效能比较

以LDL-C、HbA1C 和hs-CRP 作为检验变量，有无MACE 作为状态标量，以灵敏度为X 轴，以特异度为Y 轴绘制得ROC（见图1）。根据ROC 分析可得，LDL-C 诊断的临界值为2.52 mmol/L，其对应的灵敏度为73.15%，特异度为64.00%，ROC 曲线下面积为0.713（95%CI：0.654～0.781）；HbA1C诊断的临界值为6.12 mmol/L，其对应的灵敏度为75.00%，特异度为69.00%，ROC 曲线下面积为0.754（95%CI：0.689～0.819）；hs-CRP诊断的临界值为3.11 mmol/L，其对应的灵敏度为64.81%，特异度为75.00%，ROC 曲线下面积为0.645（95%CI：570～0.720）。在最佳临界切点时，LDL-C、HbA1C 和hs-CRP 联合检测的灵敏度为90.74%，特异度为72.00%，ROC 曲线下面积为0.885（95%CI：0.765～0.875），有检测意义。

表3 二项分类Logistic 回归分析结果

3 讨论

冠状动脉临界病变临床大多行药物治疗。有临床报道显示，首发ACS 的冠心病患者中约70%是临界病变［6］。程训明等［7］研究显示，冠状动脉临界病变中大多数为软斑块、偏心斑块，表面为薄的纤维帽，尤其肩部的纤维帽最薄，并且有大的脂质池；另外，临界病变斑块破裂发生的比例显著高于重度狭窄病变。这些特点提示临界病变与重度狭窄病变相比，多为不稳定斑块，并且易破裂。随着医学的进步，介入治疗手段日渐成熟，可治疗大多数冠状动脉病变症状，然而介入治疗后长期使用强化抗血小板药物在增加出血时间的同时，还给患者家庭经济及患者心理带来沉重打击［8］。因此，研究冠状动脉临界病变的危险因素，寻找早期预测指标，降低MACE 发生率，尤为重要。有研究表明，他汀类药物的使用，可有效提高冠心病治疗疗效，可减少斑块负荷，缩小血管内狭窄程度，再辅以冠心病二级预防措施，可显著下调MACE 发生率，提高患者存活率［11］。

本研究单因素分析两组患者的基线资料和药物治疗情况，发现两组患者在年龄，体质量指数，血清LDL-C、HbA1C、hs-CRP 浓度，狭窄程度，吸烟史、饮酒史、高血压史和ACS 患者比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者性别、随访时间、靶血管数、氯吡格雷、拜阿司匹林、瑞舒伐他汀及适量运动等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。进一步对差异有统计学意义的的因素进行非条件多因素Logistic 回归分析，发现LDL-C、HbA1C 和hs-CRP 3 项指标具有显著统计学意义，以上指标OR 值均大于1，说明LDL-C、HbA1C 和hs-CRP 可能会增加心脏事件发生的风险。目前临床应用中，LDL-C 仍是动脉粥样硬化治疗中的重要靶目标之一。分析认为，LDL-C在动脉粥样硬化形成过程中参与重要环节［9］。LDL-C 进入动脉内膜后被氧化成低密度脂蛋白，可促使冠心病的发生［10］。当LDL-C 通过受损的内皮进入血管内膜时，单核细胞及淋巴细胞可转移至血管内膜下成为巨噬细胞并通过清道夫受体吞噬氧化低密度脂蛋白（ox LDL-C），转化成泡沫细胞并形成早期动脉粥样硬化病变脂质条纹，随着炎症因子的释放及泡沫细胞的凋亡，血管内皮持续受损并导致粥样斑块稳定性下降，最终导致急性血管事件。Ray 等证实［11］，LDL-C 是冠心病最重要的危险因素之一，可诱发心脏不良事件。糖尿病在以往研究中已明确为冠心病的独立危险因素，尤其是2 型糖尿病，它被公认为是冠心病的等危症［12］。HbA1C 是非酶促糖化反应的产物，其可增加红细胞黏度，减少流动性，降低红细胞变形能力［13］。当机体HbA1C 浓度持续升高，患者机体长期处于高血糖状况，会加快机体蛋白质糖基化及氧化过程，而糖基化未分解产物可促进冠心病的进展［14］。因此，控制机体血糖浓度，下调HbA1c 浓度，进而优化血管内皮细胞功能，可延缓动脉粥样硬化的发生及发展，抑制MACE的发生［15］。hs-CRP 是血清炎性因子，具有稳定性好、昼夜变化小和检测便捷等特点，能预测冠心病患者不良心脏事件。Santi 等［16］研究显示，hs-CRP 通过促进内皮细胞表达细胞黏附因子和血管细胞黏附因子等机制间接参与动脉粥样硬化形成。且沈奇峰等［17］研究证实，hs-CRP 和ACS 患者的病死率及心力衰竭有紧密联系。

本研究通过单因素和非条件Logistic 回归分析得到冠状动脉临界病变患者MACE 预测模型，在最佳临界切点时，联合检测曲线下面积为0.885（95%CI：0.765～0.875），具有较高的应用和预测价值。本研究对象仅限于来我院就诊的患者，在深度或广度上存在地理位置、人文环境和种族等因素的差异，同时合并高血压、糖尿病患者在选用具有心脑血管保护作用机制的药物治疗时，对终点事件有一定影响的因素，可能分析结果存在误差，仍需扩充研究对象样本验证试验结果。但除去以上因素，本研究选用高年资医护人员，尽量减少人为误差的影响。

综上所述，LDL-C、HbA1C、hs-CRP 是MACE的危险因素，该模型有望用于指导冠状动脉临界病变风险预测，对高危患者进行干预治疗。