眼底病变与中老年缺血性脑卒中复发的相关性研究

陈广鹏 卢 宏

1)郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052 2)漯河市第三人民医院，河南 漯河 462000

缺血性脑卒中复发较初发带来了更高的致残和致死率，严重威胁中老年人健康[1]。INTERSTROKE研究显示，高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病等10项危险因素可以解释95.2%的缺血性脑卒中发生，提示早期识别危险因素和预防是限制卒中复发的关键[2]。但SMART研究显示，即使进行最有效二级预防，仍有20%以上的初发脑卒中患者存在10 a复发风险[3]。这看似矛盾的研究结果表明，脑卒中的发生是多因素作用的结果。探索一种可靠有效的早期血管病变标志物也许是脑卒中防范的突破口。

视网膜及视神经作为间脑的直接延伸，与中枢神经系统具有高度同源性，眼底微血管是人体唯一可以在活体上观察到的微循环血管，为研究中枢神经系统疾病提供了可靠、易行的观察窗口[4]。自上世纪80年代开始，眼底照相技术开始应用于探索眼底病变与脑卒中的相关性研究，并对研究脑卒中发病机制显示出了独特的优势。但目前眼底病变与缺血性脑卒中复发的研究相对缺乏，需进一步探索。本研究采用Wong-Mitchell眼底分级方法[5]。通过脑卒中患者的眼底病变进行评估，调查眼底改变与缺血性脑卒中复发的相关性，探讨眼底照相在复发性卒中防治中的使用价值，为眼底评估应用于缺血性脑卒中二级预防提供科学依据。

1 对象与方法

1．1伦理本研究得到漯河市第三人民医院伦理委员会的批准，并获得所有患者或合法授权人的书面知情同意。

1．2研究人群选取2018-12-2019-11漯河市第三人民医院神经科连续收治的中老年急性缺血性脑卒中患者。196例缺血性脑卒中患者中大部分患者为男性(62.245%)，平均年龄58岁(IQR 53～65)。>50%患者存在共病，最常见为高血压(63.776%)，其次是糖尿病(33.163%)和冠心病(16.837%)。初发组126例，男79例(62.698%)，年龄(56.71±8.416)岁；复发组70例，男43例(61.429%)，年龄(59.49±7.438)岁。纳入标准：(1)年龄40～70岁；(2)符合2014年急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[6]；(3)所有患者在脑卒中发生5天内入院且入院3 d内完成双眼眼底照相检查。排除标准：(1)意识障碍、痴呆、严重瘫痪等不能完成眼底及头颅磁共振等检查者；(2)既往有脑出血、蛛网膜下腔出血；(3)青光眼、白内障、网脱、眼部炎症、近半年眼部手术者；(4)存在导致眼底异常的其他疾病，如慢性肾脏病、心衰、重度贫血、系统性红斑狼疮、重症肝炎肝硬化、重症感染、恶性肿瘤等。

1．3研究方法收集研究对象的年龄、性别、高血压史、糖尿病史、冠心病史、房颤史、吸烟史、入院血压、入院当日实验室检验指标(血清胆固醇、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白)、入院NIHSS评分及TOAST病因分型方法[7]。

受检者经扩瞳后进行眼底照相。患者双眼各滴入5 g/L的复方托吡卡胺滴眼液(美多丽，10 mL，50 mg×1/支，参天制药(中国)有限公司)3次，至瞳孔直径扩大至6～7 mm时，应用FS-C1彩色眼底照相机(重庆瑞宇仪器设备有限公司)，以黄斑中心凹或视乳头中心50°视网膜范围内为重点拍摄部位。取右眼眼底照片，在不告知临床资料的情况下，由两名眼科专业医师进行分析，分析内容包括：广泛性及局灶性小动脉缩窄、动静脉交叉证、小动脉铜丝征、微动脉瘤、棉絮斑、硬性渗出、视盘水肿等，应用Wong-Mitchell分级方法将眼底分为0～3级。

2 结果

2．1血性脑卒中初发组与复发组临床基线资料单因素分析2组患者的年龄、性别均无统计学差异(P>0.05)。2组间冠心病的发生率(P=0.009)、房颤发生率(P=0.044)、低密度脂蛋白水平(P=0.037)、入院NIHSS评分(P=0.000)有显著性差异。将患者分为轻型卒中(NIHSS≤5分)、中型卒中(6分≤NIHSS≤15分)、重型卒中(NIHSS≥16分)，2组间脑卒中严重程度有显著性差异(P<0.001)。TOAST分型中，196例中患者小动脉闭塞型更常见，共85例(43.367%)；2组间小动脉闭塞型存在统计学差异(P=0.016)；复发组大动脉粥样硬化型多见，共35例(50%)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．2眼底病变与缺血性脑卒中复发的相关性将性别、年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、冠心病史、卒中严重程度等脑卒中危险因素作为混杂变量，进行多因素二元Logistic回归分析。校正结果显示：合并有冠心病、眼底中度异常者2组间有显著性差异，P值分别为0.034、0.002，说明冠心病史和眼底中度异常为缺血性脑卒中复发独立危险因素；中度卒中(6分≤NIHSS≤15分)存在边缘显著性(P=0.052)。比值比大小依次顺序是：眼底中度异常(OR=5.588；95%CI，1.835～17.019)、冠心病(OR=2.677；95%CI，1.079～6.640)。见表2。

表1 缺血性脑卒中初发组与复发组临床基线资料单因素分析

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；TOAST：急性脑卒中Org 10172治疗试验；眼底分级采用Wong-Mitchell分级

3 讨论

复发性缺血性脑卒中作为本文的研究对象，国际上目前尚无统一确切的定义。如在大多数流行病学研究中将卒中复发定义为>28天再次出现的卒中事件，而在大多数卒中发病率的研究中只要排除21 d内同一部位发生的卒中即可定义为复发[8]。本文遵循第一种定义方法，并结合了临床症状及头颅磁共振检查。

二级预防对脑卒中防治起着至关重要的作用。EXPRESS研究表明轻型卒中或短暂性脑缺血发作发病一周内复发风险高达10%，如果能在疾病发生后紧急启动有效的二级预防可降低90 d内80%复发风险[9]。卒中复发风险随着低密度脂蛋白水平的降低而降低，使用他汀类药物将低密度脂蛋白每降低1mmol/L，卒中复发相对风险可降低21.1%(95%CI：6.3-33.5)[10]。本研究中复发组较初发组低密度脂蛋白水平降低有显著性差异(P=0.037)，差异原因考虑与复发组患者在入组前更广泛应用他汀类药物有关，仍旧复发的部分原因考虑与低密度脂蛋白不达标有关，复发组低密度脂蛋白均值为2.669 mmol/L，在2020年发表在新英格兰杂志上的卒中达标研究(TST研究)表明：对于有动脉粥样硬化证据的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者，将低密度脂蛋白降至<1.8 mmol/L可以显著降低不良心血管事件风险[11]。以往研究显示，高血糖出现在约40%的急性缺血性卒中患者中，高血糖会导致梗死面积扩大及出血转化[12-13]。本研究糖尿病患者约占入组总例数33%，2组间糖尿病的共病率及糖化血红蛋白水平无明显差异，提示血糖对脑卒中复发影响有限。在治疗方面对缺血性脑卒中患者血糖的控制水平并不像低密度脂蛋白那么严格，卒中高血糖胰岛素治疗(SHINE)研究显示，与标准治疗相比，强化降糖治疗并未减少非致命性卒中风险(RR=0.97；95%CI，0.87～1.08)。本研究2组吸烟史无显著性差异，目前还没有高质量证据证实戒烟及饮食习惯等生活方式的改善对卒中复发的显著影响。2组血压水平无显著差异，复发组相较初发组，收缩压及舒张压均值更低，考虑与二级预防中降压药物的广泛应用有关，复发组收缩压均值大于140 mmHg，提示复发组血压未严格控制在140/90 mmHg以下，研究[14]表明，收缩压降低6.8 mmHg和舒张压降低3.3 mmHg可将卒中复发风险降低约1/4(HR=0.75；95%CI，0.89～0.62)。哥本哈根卒中研究[15]显示房颤与卒中复发相关，与本研究结果一致。冠状动脉粥样硬化型心脏病与缺血性脑卒中同属于高血压及糖尿病慢性并发症，本研究显示冠心病史是缺血性脑卒中复发独立危险因素，与大动脉粥样硬化型脑卒中在复发组更多见相一致，提示动脉粥样硬化可能是卒中复发的危险因素。ERIKSSON等[16]对339例缺血性脑卒中病人进行14 a 的随访研究发现，中等程度卒中(OR=1.80；95%CI1.27～3.1)是缺血性脑卒中复发危险因素，本研究得到了一致的结果。

表2 二元Logistic回归分析效应估计统计

注：OR：比值比；CI：置信区间

视网膜是全身唯一可在活体观察血管及其分布形态的组织，成为了解眼病和某些全身疾病病情的重要窗口；眼动脉作为颈内动脉颅内段的第一个重要分支，形成视网膜中央血管系统和睫状血管系统供应视网膜营养来源，并与全身血液循环相连，因此颅内血管病变可累计视网膜。早在上世纪90年代，眼底照相技术开始应用于多个横断面和前瞻性研究中，以检验眼底检查在脑卒中的应用价值。社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC研究)是第一个用眼底照相及数字化分析技术探索眼底微循环异常与新发脑卒中关系的研究，通过对美国多个社区中老年居民3.5 a随访发现，在调整了性别、年龄、种族等脑卒中危险因素后，大多数视网膜微血管特征都能预测缺血性脑卒中的发生，其中微动脉瘤RR=3.54(1.92～6.56)、棉絮斑RR=3.27(1.49～7.21)、点状出血RR=2.38(1.14～4.95)、动静脉交叉RR=1.79(1.13～2.80)。微动脉瘤、软性渗出和点状出血在Wong-Mitchell分级为2级，本研究中同样发现中度眼底异常为缺血性脑卒中复发的危险因素(校正OR=3.995；95%CI，1.628～9.804)，可视为ARIC研究的补充。心血管健康研究(CHS)探索了老年非糖尿病人群视网膜微循环特征的患病率及动脉粥样硬化事件的关系，该研究将眼底微血管异常分为视网膜病变(相当于Wong-Mitchell分级2～3级)、局限性小动脉缩窄、动静脉交叉、广泛性小动脉缩窄四种类型，发现在研究人群中视网膜病变患病率为8.3%，局限性小动脉狭窄9.6%，动静脉切迹7.7%，校正性别、年龄等因素后，发现仅视网膜病变与卒中患病相关(OR=2.0；95%CI，1.1～3.6)。

目前，探讨眼底病变与缺血性脑卒中复发相关性研究相对较少，ZHOU等[17]应用视网膜中央静脉等效值(CRVE)、视网膜中央动脉等效值(CRAE)、视网膜小动静脉分支系数以及动静脉夹角等参数研究初发与复发2组间差异，显示视网膜血管参数特征与传统临床危险因素相互作用影响缺血性脑卒中复发。本研究所纳入的研究对象年龄为40～70岁，随着人口老龄化，该年龄段居民属于生产力重要来源的劳动力人口。而我国该年龄段居民首次脑卒中标化发病率平均每年增长达8.3%，60%的首次发作脑卒中患者均具有较高的复发风险。这些数据预示着有大量的中老年初发脑卒中患者暴露在复发风险中，在控制已知的危险因素外，寻找新的危险因素对卒中防治大有裨益。本研究表明，眼底异常为缺血性脑卒中复发独立的危险因素，可将眼底异常做为缺血性脑卒中复发的血管标志物，用来指导脑卒中二级预防。

中老年人群眼底异常与缺血性脑卒中复发存在相关性。中度视网膜病变、冠心病史是中老年人缺血性脑卒中复发独立的危险因素。视网膜为研究脑血管疾病提供了一个可靠的窗口，特定的眼底信息可作为缺血性脑卒中复发的血管标志物。本研究为眼底评估应用于缺血性脑卒中二级防治提供了理论依据，有助于临床医生发现有复发倾向的缺血性脑卒中患者，进而施行更有针对性的干预措施。