大剂量阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者的保护作用

邢 娟 白方会 付国惠 沈 雷

南阳市中心医院，河南 南阳 473000

脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率等特点。WHO研究报告显示，脑卒中已成为导致人类死亡的三大主要原因之一[1-2]，约80%的脑卒中患者为缺血性脑卒中[3-4]。急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS)又称急性脑梗死，是由于脑血流的永久性或短暂性中断，引起相应供血脑区的神经元、神经胶质细胞坏死，内皮细胞损伤，导致意识、运动、语言等脑功能受损，甚至危及生命。中国卒中流行病学调查(Ness-China)[5]显示，2013年我国卒中标准化患病率为1114.8/(10万人·年)，发病率246.8/(10万人·年)，病死率114.8/(10万人·年)。而在1985年，我国卒中患病率仅为365/(10万人·年)[6]，并以每年8.7%的速度递增，显著高于世界卒中总体年发病率[1]。因此，防治并重是脑血管病的主要治疗措施。

血脂异常是脑梗死的重要危险因素，血脂含量与脑梗死的发生密切相关。脑梗死的发生风险与体内胆固醇含量呈正相关关系。血液中胆固醇含量每增加1 mmol/L，卒中发生风险随之升高25%[7]。口服降脂类药物干预治疗，从而降低胆固醇水平是卒中二级预防的重要措施[8]。他汀类药物近年来研究证实具有改善内皮细胞功能、逆转及稳定斑块、抗血栓、抗氧化、抗炎等作用，均有助于脑卒中病情恢复，但随着剂量的增加是否有神经功能保护作用，目前争议较多。本研究对急性缺血性脑卒中患者行大剂量阿托伐他汀钙治疗，旨在明示其神经功能保护作用，期望为提高治疗效果提供理论依据。

1 资料与方法

1．1一般资料遵循前瞻性对照研究的设计原则，选取2018-01-2019-01就诊于南阳市中心医院的急性缺血性脑卒中患者70例，根据随机数字表法分为2组，每组35例。观察组男23例，女12例；年龄49～81(68.36±10.89)岁；体重指数16.89～28.57(24.19±3.01)kg/m2；梗死区：非主干27例，主干区8例；基础疾病：高血压10例，糖尿病9例，冠心病13例。对照组男22例，女13例；年龄47～80(67.44±9.85)岁；体重指数16.77～28.33(24.41±2.95)kg/m2；梗死区：非主干25例，主干区10例；基础疾病：高血压11例，糖尿病9例，冠心病14例。2组年龄、体重指数、梗死区、基础疾病等基线资料均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。研究方案经南阳市中心医院伦理委员会批准并负责监督，所有患者入组前均知情同意并签署知情同意书。

1．2选择标准纳入标准：(1)诊断满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的标准[9]且经MRI等影像学检查进一步确诊；(2)无手术指征；(3)对本研究知情并签署同意书者。排除标准：(1)痴呆、抽搐、昏迷、神经精神异常、对阿托伐他汀过敏等无法正常研究者；(2)持续服用激素、免疫抑制剂等或合并急慢性感染等可能影响检测指标者；(3)发病前MRS评分≥2分者。剔除标准：死亡、治疗依从性差及各种原因预计无法完成研究者。

1．3治疗方法2组入院后均给予营养神经、抗血小板聚集、清除氧自由基、调整血压血糖等基础治疗，对照组给予阿托伐他汀钙(规格：10 mg/片，7片/盒；批准文号：国药准字H20133127；厂家：浙江乐普药业股份有限公司)，用法：10 mg口服，睡前1次。观察组行大剂量阿托伐他汀钙治疗，用法：40 mg口服，睡前1次。均规范治疗3周。

1．4观察指标(1)神经功能：参考美国国立卫生研究院卒中测评表(NIH stroke scale，NIHSS)[10]，总分0～42分，评分越高提示神经损伤越严重；(2)生活能力：参照Barthel表[11]，涵盖如厕、修饰、转移、进食等常见活动，总积分(0～100)分，积分越多提示自理生活能力越强；(3)血清胆固醇、C反应蛋白。(4)药物不良反应发生率。通过Excel表格记录不良反应，治疗前后各评定1次。

2 结果

2．12组NIHSS评分、Barthel评分、血清胆固醇、C反应蛋白比较2组治疗前各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组神经功能、血清胆固醇、C反应蛋白均低于本组治疗前(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)。见表1～表3。治疗后2组生活能力积分均高于治疗前，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 2组NIHSS评分比较 (分，

表2 2组胆固醇比较

2.22组不良反应对比情况观察组出现转氨酶轻度升高1例，纳差呕吐1例，眩晕1例；对照组眩晕1例，膝关节肿痛1例。给予对症处理后均缓解，未影响研究。观察组不良反应发生率为8.82%(3/34)，与对照组5.88%(2/34)比较差异无统计学意义(χ2=3.025，P=0.158)。

表3 2组C反应蛋白比较

表4 2组Barthel评分比较 (分，

3 讨论

根据第三次全国死亡原因调查结果显示，脑血管疾病已超过了肿瘤和传染性疾病等，成为我国国民死亡的首位原因[12]。脑梗死患者首次发病后1 a内复发率达17.7%，2 a内复发率高达30%，而5 a内复发率可达40%以上[13]。心源性栓子脱落、血管内炎症反应、凝血功能紊乱、脑动脉硬化、小血管痉挛闭塞等均与急性缺血性脑卒中相关，多因素共同作用导致颅内动脉狭窄或闭塞，局部血流减少或中断，脑细胞发生缺血缺氧性改变，甚至组织坏死，神经功能受损。如治疗不及时，易导致痴呆、认知障碍、抑郁、肢体功能障碍等异常，对机体危害较大。解痉、改善微循环、清除氧自由基、抗凝等疗法目前临床应用普遍，但疗效有限，如何进一步优化治疗方案成为目前重要研究课题。

血脂是甘油三酯(TG)、血浆胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)的总称。血浆中各类脂质含量和其所占比例发生的变化统称为血脂异常，其中胆固醇或 LDL-C水平升高是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，由此可知，血脂异常与脑梗死的发生密切相关。降脂治疗，尤其是降低LDL-C水平是治疗急性期脑卒中和卒中后二级预防的重要的措施。为了有效预防脑梗死发生及复发，近年来提倡将LDL-C 水平降低到指南规定的靶目标值以下。

以阿托伐他汀为代表的他汀类药物是目前临床中使用最广泛的降脂药物，通过降低3羟3甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性进而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面LDL受体活性，促进LDL的再摄取，从而降低外周血中LDL浓度，还可以抑制VLDL的合成与转化，被列为脑梗死一线治疗药物及主要二级预防用药[14]。随着研究的深入，阿托伐他汀的作用还有[15-16]：(1)抑制肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症因子活性，抑制炎性因子在动脉内沉积及对血压的影响，从而抑制动脉粥样硬化；(2)促进内皮细胞动员，加速毛细血管形成，从而改善局部循环、促进损伤修复。另外，BERGERON等[17]，通过血栓栓塞大脑中动脉构建急性脑梗死模型，证明阿托伐他汀对梗死脑组织有保护作用。根据《2014中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南》和《2014年中国ACS患者强化他汀治疗专家共识》推荐，对于伴有高血脂的急性脑梗死患者，积极给予大剂量他汀类药物强化降脂治疗能够有效减少卒中后神经功能损伤的发生率，对预防卒中的发生和发展极其重要。

本研究观察组神经功能优于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，与指南中的建议相符，提示大剂量阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中有助于改善神经功能。本研究观察组治疗后生活能力、血清胆固醇、C反应蛋白优于本组治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，不仅证实了大剂量使用该药治疗的合理性，而且在一定程度上揭示了其可能的治疗机制。不同剂量的他汀类药物可不同程度降低TC、TG和LDL-C 水平。给予大剂量他汀治疗方案的急性脑梗死患者，血清炎症因子及血脂水平均明显下降。然而，随着药物剂量增加，其不良反应发生率也可能随之提高。他汀类药物可引起横纹肌溶解、肝功能损坏，其中以转氨酶和肌酸激酶升高常见，尤以肝功能损害最常见，增加糖尿病及认知功能损害发生风险，临床症状常见有恶心呕吐、肌肉酸痛、肌无力感、关节痛、腹泻、黄疸等。阿托伐他汀超剂量使用存在肝毒性、骨骼肌毒性等异常。对于治疗前或者治疗过程中出现AST或ALT升高但低于正常值上限 2 倍的患者，继续给予他汀类药物治疗是安全的，治疗4周后，AST或 ALT水平反而恢复正常，并未加重肝功能损害。提示轻度肝功能异常患者进行强化他汀类药物治疗可能并不会增加肝毒性风险，临床上对于轻度转氨酶升高的脑梗死患者可继续他汀治疗，改善患者神经功能，减少卒中复发。本研究未见严重药物不良反应，为临床用药提供了一定参考。但由于本研究样本量小，用药剂量深入分层有望为临床提供一定的指导作用。