非高密度与残粒脂蛋白胆固醇对青年家族聚集性急性脑卒中预后的预测评价

王建丽 吴明华

1)郑州市第六人民医院，河南 郑州 450015 2)江苏省中医院，江苏 南京 210029

急性缺血性脑卒中是由多种原因引起的局部脑血管狭窄或阻塞，进而导致相应的局部脑组织血液供应障碍，脑组织发生缺血缺氧性坏死，导致部分神经功能缺失的症状和体征[1]。急性缺血性脑卒中是中老年人常见病，随着近年来工作节奏加快、生活压力增大、生活方式及饮食习惯的改变，青壮年中发病率亦呈现逐年上升趋势。青年人脑卒中是18～45岁青年人发生的迹象脑血管疾病，欧美发达国家发病率占脑血管病的5%～8%，我国占5%～15%[2-3]。青壮年发生急性脑卒中的常见危险因素包括高血压、吸烟、饮酒、糖尿病、滥用药物、脂质代谢紊乱、高同型半胱氨酸及睡眠障碍等[4]。研究表明，在青年家族聚集性缺血性脑卒中患者中存在脂质代谢异常者是血脂正常人群的5倍[5]。研究表明，青年家族聚集性急性脑卒中患者血液中具有以富含非高密度脂蛋白(non-high density lipoprotein，non-HDL)和极低密度脂蛋白胆固醇异常升高的脂质表型为特点[6]。目前，发生脑卒中风险和治疗评估主要以低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)胆固醇水平为主，而高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和载脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)仅为次要目标[7]，对判断青年家族聚集性急性脑卒中患者治疗效果评估的敏感度较低。本文进一步探讨不同血脂类型对青年家族聚集性急性脑卒中患者发生不良脑血管事件(major adverse cerebrovascular events，MACE)及预后的预测价值。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2016-09-2018-03郑州市第六人民医院收治的青年家族聚集性急性脑卒中患者为研究对象。入组标准：(1)符合世界卫生组织(WHO)制定的急性脑卒中诊断标准[8]；(2)18岁≤年龄≤45岁；(3)初次发病，发病7 d内住院治疗；(4)经颅脑CT及MRI检查确诊或经数字减影脑血管造影(DSA)证实；(5)入院前未服用他汀类降脂药物；(6)患者及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)糖尿病、甲状腺、肝、肾疾病、骨髓瘤、神经性厌食、糖原贮积症；(2)正服用降脂药的治疗者。符合上述纳入标准患者共142例，其中男73例，女71例；年龄20～45(36.7±4.2)岁。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1．2方法

1．2．1 青年家族聚集性血脂异常诊断标准：对纳入样本根据年龄和性别调整后的Apo B绝对值(>1200 ml·dl-1)、甘油三酯(triglycerides，TG)(>1.5 mmol·L-1)和总胆固醇(total cholesterol，TCH)列线图计算概率，若青年家族聚集性高脂血症概率>60%，则判定为具有高脂血症表现[9]。

1．2．2 检测方法：急性脑卒中患者入院24 h内使用抗凝管取空腹静脉血、室温放置30 min后，以3 000 离心10 min后取上清液。使用高效液相色谱(HPLC)法检测TCH、TG，使用过氧化氢酶清除法(CAT法)检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-cholesterol，LDL-C)，使用免疫散射比浊法(INA)测定血清Apo A1和Apo B、脂蛋白(lipoprotein，LP)a；non-HDL值为TCH减去HDL-C；残粒脂蛋白胆固醇值为TCH减去HDL-C减去LDL-C。

1．2．3 家族聚集性调查范围：包括患者一级亲属(子女、兄弟姐妹、父母)，二级亲属(叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母)。调查内容包括各自病史、年龄、患病年龄等。

1．2．4 随访：患者出院后每3个月随访1次，连续随访18个月。观察并记录发生MACE再住院、再次脑卒中等不良事件。主要包括再次脑卒中、冠心病及死亡等。

1．2．5 观察指标：根据患者是否发生MACE分为 MACE组和非MACE组，比较2组TCH、non-HDL、残粒脂蛋白和Apo B的差异性，采用Kaplan-Meier曲线分析比较non-HDL-C、残粒脂蛋白表达患者的MACE发生率，采用Cox风险比例模型对MACE发生率进行单因素、多因素分析。

2 结果

2．1MACE发生率随访18个月期间，本组142例中出现MACE 46例(32.4%)，其中再次发生脑卒中23例(16.2%)，随访期间死亡3例(2.1%)。非MACE组96例。

2．2MACE组与非MACE组高脂血症患病率比较MACE组出现家族聚集性混合型高脂血症表型 29例(63.0%)，非MACE组出现18例(18.7%)，MACE组家族聚集性混合型高脂血症表型患病率显著高于非MACE组，2组比较差异有统计学意义(χ2=22.62，P<0.01)。

2．3MACE组与非MACE组生化指标比较MACE组BMI及血清TCH、non-HDL、残粒脂蛋白胆固醇、TG、LPa、Apo B、ALT水平均显著高于非MACE组，Apo B、A1、eGFR、AST显著低于非MACE组，差异均有统计学意义(P<0.05或0.01)。见表1。

表1 MACE 与非MACE组生化指标比较

注：体重指数(BMI)，肾小球滤过率(eGFR)，谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)

2．4青年家族聚集性急性脑卒中患者MACE发生因素分析单因素分析显示TCH、残粒脂蛋白胆固醇、non-HDL-C、Apo B、TG是青年家族聚集性急性脑卒中患者发生MACE的危险因素(P<0.05或0.01)；多因素分析显示TCH、残粒脂蛋白及non-HDL-C是青年家族聚集性急性脑卒中患者发生MACE的危险因素(P<0.05或0.01)。见表2。

2．5MACE组与非MACE组一级和二级亲属患病率比较MACE组一级和二级亲属患病率为5.89%，与非MACE组患病率2.39%比较，差异有显著统计学意义(χ2=29.91，P=0.00)。MACE组一级、二级亲属和非MACE组患病率分别为6.68%、4.27%和2.39%，依次为MACE组一级亲属>MACE组二级亲属>非MACE组。见表3。

表2 青年家族聚集性急性脑卒中患者MACE发生因素分析

注：危险比(HR)表示连续变量的1-标准差的增加

表3 MACE组与非MACE组一级和二级亲属患病率比较

3 讨论

脑血管疾病在我国居民全因死亡中占有较大比重，尤其是城镇居民死因的首位。随着我国经济社会的变革与发展，国民生活方式及饮食结构发生了巨大改变，急性缺血性脑卒中患病率呈现逐渐年轻化的趋势。青年急性脑卒中主要是指患者的年龄小于45岁，青年急性脑卒中是脑血管病中较危险的类型，其具有发病凶险、高致残率、高复发率及高致死率的特征，成为脑血管疾病中的急、危、重症[5]。急性脑卒中的主要病理改变是脑血管急性、持续性缺血、缺氧引起的脑组织缺血坏死，高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等是其致病因素，动脉粥样硬化是脑卒中发生的病理基础之一，而脂质代谢及转运异常在急性脑卒中的发生发展中起着基本作用[9-10]。目前的研究仍趋向于把LDL-C所致动脉硬化作为致病的主要因素，但近年有研究发现，LDL-C达标的急性脑卒中患者仍存在许多脑血管风险，non-HDL-C在评估脑血管发生风险中也具有重要作用。目前，多个国家脑血管疾病指南均将non-HDL-C作为脑血管病及高危人群降脂的第二目标[11]。与此同时，残粒脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化的发生、发展中的作用也引起了人们的广泛关注。研究发现，残粒脂蛋白胆固醇水平升高与TG和VLDL-C在冠心病和与动脉粥样硬化性有关疾病中起着同样重要的作用，残粒脂蛋白胆固醇是富含甘油三酯脂蛋白代谢产生的残粒，是乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解后逐渐失去TG、磷脂、Apo A和Apo B，转变为富含胆固醇、胆固醇酯和载脂蛋白E(Apo E)的小颗粒。残粒脂蛋白胆固醇作为脂蛋白的代谢产物，主要组成部分包括致病的核心代谢残粒和表面代谢残粒。CM、VLDL经LPL脂解失去TG后，产生富含胆固醇酯的代谢残粒即为核心代谢残粒，主要成分是残粒脂蛋白胆固醇；脱离出的过多表面物质形成圆盘状颗粒即为表面代谢残粒，其主要包括磷脂和载脂蛋白，但其致病机制目前尚不完全清楚[12-17]。

本研究发现，MACE组TCH、non-HDL-C、残粒脂蛋白浓度均显著高于非MACE组，随着血清non-HDL-C和残粒脂蛋白胆固醇浓度的增加，MACE发生率也呈现出增加趋势。单因素和多因素回归分析中发现，TCH、non-HDL-C、残粒脂蛋白胆固醇、Apo B、TG在预测急性脑卒中患者再发生MACE风险方面优于其他生化指标。本研究还发现，青年家族聚集性急性脑卒中患者脂质类型主要以富含TG的脂蛋白异常升高为主，与相关研究结果相一致[18]。TG与不良脑血管预后具有显著相关关系，TG自身不仅可直接导致脑血管疾病，高 TG还是非空腹残余胆固醇升高的标志物，与脑血管疾病发生率增加有关。

本研究虽然在患者出院时给予了强化降脂类药物治疗，但随访时仍有22%的患者有高脂血症。使用LDL预测患者预后并不能反映出富含TG脂蛋白所致青年家族聚集性冠心病的预测因素，且HDL-C和LDL-C也不能预测青年家族聚集性脑卒中患者主要MACE的预后[19]。HDL-C水平升高不一定有效逆转胆固醇转运，一些因素如氧化减弱HDL的抗炎作用，导致HDL促炎功能紊乱。本研究采用了遗传流行病学患者对照方法研究了本疾病的家族聚集倾向。结果发现，MACE组一级、二级亲属患病率高于非MACE组，并且一级亲属>二级亲属>非MACE组，说明青年家族聚集性急性脑卒中与遗传因素密切相关，具有家族聚集性，本研究结果与国内外文献报道一致[20]。Non-HDL-C和残粒脂蛋白升高所致的青年家族聚集性急性脑卒中患者更易发生MACE，且在调整潜在混杂因素后，预后仍较差。由于non-HDL-C包括所有潜在导致动脉粥样硬化，如LDL、LPa、中间密度脂蛋白和残粒等，且残粒脂蛋白进入动脉内膜后，与LDL 不同，不需要氧化修饰，直接导致动脉壁内巨噬细胞 转化为泡沫细胞，促使动脉粥样硬化病变的快速发展，从而导致MACE发生。

MACE发病机制尚未完全阐明，non-HDL-C与残粒脂蛋白胆固醇水平升高的青年家族聚集性急性脑卒中患者预后较差，non-HDL-C与残粒脂蛋白胆固醇是青年家族聚集性急性脑卒中的始动因素，有望成为预测MACE的预后新指标。