A型肉毒素联合托吡酯治疗慢性偏头痛临床研究

熊建忠 揭文妙 廖 琼

萍乡市人民医院，江西 萍乡 337000

偏头痛是临床最常见的原发性头痛，表现为中重度、搏动样头痛，头痛多为偏侧性，一般持续4～72 h，可伴恶心、呕吐症状。内分泌、饮食、心理、药物等因素可诱发偏头痛发作[1]。日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，多于儿童和青春期起病，中青年期达到发病的高峰，女性比男性更易发病，男女患者比例为1∶2～3[2]，人群中患病率为5%～14%，多有家族史。偏头痛发作时，严重影响患者的生活质量[3]。在偏头痛患者中，部分病人将发展为慢性偏头痛。慢性偏头痛是指每月头痛发作次数>15 d，症状至少持续约3个月，每个月中至少有8 d头痛符合偏头痛诊断或偏头痛特异性药物治疗有效[4-5]。

目前，研究表明，氟桂利嗪[6]、倍他乐克、托吡酯[7](topiramate，TPM)及A型肉毒素[8](botulinum toxin type A，BTX-A)等对慢性偏头痛的发作能起到一定的预防作用。其中TPM治疗慢性偏头痛循证医学证据最充分，BTX-A相对循证医学证据较少。但TPM有共济失调、嗜睡、感觉异常、体质量减轻等不良反应[7]。大多数国人不能耐受大剂量TPM，故寻找安全有效的治疗剂量十分必要。本研究拟通过局部注射BTX-A联合服用100 mg TPM预防慢性偏头痛，以探讨其临床效果及安全性。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2015-06—2017-06萍乡市人民医院就诊的慢性偏头痛患者56例，均已签署知情告知书。按随机数字表法分为BTX-A组、TPM组、联合治疗组，分组是在患者不知情的情况下完成(单盲设计)。BTX-A组18例，男5例，女13例；年龄(43.2±9.5)岁。TPM组19例，男6例，女13例；年龄(41.2±8.9)岁。联合治疗组19例，男6，女13例；年龄(42.6±9.3)岁。3组性别、病程、疼痛程度、疼痛频率、服用止痛药数量等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2纳入与排除标准

1．2．1 纳入标准：符合国际头痛协会制定的慢性偏头痛诊断标准，年龄18～80岁，头颅MRI或CT排除颅内器质性疾病，经严格检查排除继发性头痛。

1．2．2 排除标准：注射部位感染、心功能不全、肝肾功能异常、有精神疾病史、严重心理问题、孕期或哺乳期妇女、有BTX-A或TPM过敏史。

1．3治疗方法BTX-A组使用BTX-A浓度为5 U/0.1 mL，行额肌、颞肌、枕肌及压痛点多点注射，每点注射约5 U，总量≤100 U。TPM组使用TPM初始剂量25 mg，2次/d，1周后加量至50 mg，2次/d，共维持6个月。联合治疗组使用BTX-A治疗，同时服用TPM 50 mg，2次/d。

1．4观察指标头痛持续时间、头痛程度(VAS评分)、头痛发作频率、治疗期间服用止痛药的数量、不良反应。治疗后1、2、3、6个月，通过电话联系病人或预约病人来院就诊。在上述各个时间点评估病人的各项指标。

2 结果

2．1各组观察指标的变化各治疗组治疗后各观察时间点偏头痛发作频率、头痛持续时间、VAS评分及服用止痛药的数量与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.01)。联合治疗组各观察时间点偏头痛发作频率、头痛持续时间、VAS评分及服用止痛药的数量与BTX-A组及TPM组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。BTX-A组各观察时间点各项观察指标与TPM组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～4。

表1 3组各观察时间点头痛发作频率比较

注：联合治疗组与BTX-A组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.895、0.026、0.026、0.036、0.042；联合治疗组与TPM组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.837、0.011、0.017、0.009、0.037

表2 3组各观察时间点头痛持续时间比较

注：联合治疗组与BTX-A组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.880、0.012、0.015、0.013、0.011；联合治疗组与TPM组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.828、0.03、0.032、0.024、0.027

表3 3组各观察时间点视觉模拟量表评分比较

注：联合治疗组与BTX-A组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.888、0.046、0.015、0.039、0.043；联合治疗组与TPM组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.776、0.033、0.013、0.031、0.029

2．2安全性评价BTX-A组1例出现轻度眼睑下垂，2例出现注射部位疼痛不适，未作任何处理3周后症状消失，不良反应发生率为17.6%。TPM组2例出现恶心，1例出现头晕，3例出现感觉异常，1例出现失眠，2例出现厌食，不良反应发生率为47.3%。联合治疗组2例出现恶心，2例出现头晕不适，2例出现感觉异常，2例出厌食，2例出现注射部位疼痛，不良反应发生率为52.6%。所有治疗组均未出现严重不良反应，因不良反应退出病例。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=5.8，P>0.05)。

表4 3组各观察时间点服用止痛药数量比较

注：联合治疗组与BTX-A组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.779、0.041、0.025、0.049、0.038；联合治疗组与TPM组相比，治疗前、治疗后1、2、3、6个月P值分别为0.880、0.042、0.032、0.047、0.036

3 讨论

偏头痛是神经内科常见疾病，是就诊率最高的原发性头痛。偏头痛好发于中青年人，全球发病率高达5%～14%，大部分病人有家族史[9]。偏头痛发作时表现为单侧搏动性头痛，常伴恶心、呕吐、畏光、畏声等症状，日常活动会加重头痛[10]。雌激素的变化[11]、饮食[12]、应激[13]、药物、睡眠[14]、环境改变[15]等因素可诱发偏头痛的发作。偏头痛可严重影响患者的工作及生活，是全球疾病负担中前40种疾病之一。在偏头痛患者中每年有2.5%～3%表现出慢性化趋势，与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛患者生活质量下降更为明显，焦虑抑郁的发生率更高，经济负担更重。目前认为，偏头痛慢性化与患者的性别、经济情况、咖啡因的摄入、外伤史、肥胖、呼吸睡眠暂停综合征、应激事件、睡眠障碍、止痛药物滥用等多种因素有关。偏头痛慢性化的机制考虑与疼痛调控异常、中枢敏化、皮质高兴奋性及神经源性炎性反应等因素有关。目前对慢性偏头痛的治疗包括急性期的止痛治疗及缓解期的预防治疗，而且慢性偏头痛预防治疗有非常重要的临床意义。目前，预防慢性偏头痛发作的一线药物有美托洛尔、普萘洛尔、氟桂利嗪、丙戊酸钠、TPM、BTX-A[16]，二线药物有加巴喷丁、阿司匹林、坎地沙坦、核黄素等，其中托TPM预防慢性偏头痛的循证医学证据更充分，BTX-A相对循证医学证据较少。

本研究显示，各治疗组治疗后各观察时间点偏头痛发作持续时间、头痛发作频率、VAS评分、服用止痛药数量较治疗前明显减少(P<0.01)；联合治疗组在治疗后各观察时间段各项观察指标与BTX-A组及TPM组相比差异均有统计学意义，显示联合用药的治疗效果优于单独用药。同时研究显示，与TPM组相比，BTX-A组各观察时间段各项观察指标差异无统计学意义，表明局部注射BTX-A与服用100 mg TPM预防慢性偏头痛效果相当。另外，联合治疗组不良反应发生率并未明显升高，与其他2组相比差异无统计学意义。

BTX-A预防慢性偏头痛可能通过抑制降钙素基因相关肽的释放，减少传入三叉神经脊束核的冲动；调节P物质，抑制三叉神经-血管系统的活性，达到预防头痛的作用[17]。TPM预防慢性偏头痛的机制：(1)抑制钠离子通道激活；(2)增加γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介导的氯离子流，提高偏头痛的发作阈；(3)阻断谷氨酸(glutamic acid，Glu)介导的神经传导，抑制神经的兴奋性，降低偏头痛患者的头痛频率；(4)阻止钙离子通道的激活；(5)调节三叉神经血管的信号传导[18]。两种作用机制不同的药物，联合使用是合理的，止痛效果有可能起到叠加作用。TPM 81%通过肾脏代谢，约20%通过肝脏代谢。BTX-A只作用于局部，没有体内蓄积，不增加肝脏及肾脏的负担。故两者联合用药，不会出现药物的相互作用，不增加药物的不良作用。

本研究存在的不足之处是，纳入慢性头痛病人相对较少，观察时间较短，未设置多种剂量的TPM对照。