长春西汀对腔隙性梗死患者认知功能及神经功能的影响

张子英 赵 静 申利坊 闫莹莹

郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450052

腔隙性梗死是脑血管疾病中的一类，中老年人群高发，高血压和糖尿病是引起腔隙性梗死最主要的致病因素。长期高血压可对血管内皮造成持续性损伤，导致大脑半球和脑干深部的小穿通动脉血管壁脂质变性，动脉发生硬化，血栓阻断血流引起血管狭窄乃至闭塞，造成局部供血区梗死[1-2]；糖尿病则影响患者血糖代谢平衡，长期的血糖异常促进动脉粥样硬化进程，导致血管基底膜增厚并发生退行性改变，动脉变性、狭窄，同时糖尿病患者血脂代谢水平紊乱，影响血小板功能状态，血液处于高凝状态，血栓聚集于血管损伤部位，加重血管狭窄，从而促使脑部血流不畅引发脑梗死[3]，严重危害患者生命安全。腔隙性梗死患者的临床症状与其他动脉粥样硬化脑血管病不同，多数患者症状较轻，可有轻微的偏身感觉障碍或偏瘫症状，一般无颅内高压或意识障碍等较危重的症状表现，患者经及时治疗通常预后较好。临床上对于腔隙性梗死主要通过积极控制血压、血脂和血糖等直接病因阻断血管病变进程进行治疗，对于无出血性风险的患者可应用抗血小板聚集药物，而受脑缺血时间、再灌注时机和侧支循环等因素的影响，再灌注可能引起缺血性损伤的加重，因此需通过神经保护和改善脑部循环类药物进行辅助治疗，改善预后[4]。长春西汀和小牛血清去蛋白是脑梗死治疗中常用的缓解脑缺血后再灌注损伤的药物，长春西汀作为PDE-1抑制剂，可通过选择性抑制磷酸二酯酶活性、增强线粒体功能以及抗炎作用等机制神经细胞损伤，小牛血清去蛋白则是通过增强细胞摄取和利用氧的能力、从而改善细胞能量代谢的方式促进神经细胞的修复和再生，两种药物对于梗死后神经功能的保护显效均较为卓著，但目前较少有两种药物联用的研究报道，因此本次主要分析了患者的不同用药方式对腔隙性梗死患者认知功能及神经功能的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2017-07—2019-07郑州大学第五附属医院收治的100例腔隙性梗死患者的病历资料进行回顾性分析，随机分为单药组和联合组，单药组采用小牛血清去蛋白注射治疗，联合组采用长春西汀联合小牛血清去蛋白注射治疗。诊断标准：参考《中国脑血管病防治指南》[5]：(1)多发于老年人，曾有高血压、糖尿病史。(2)起病突然，神经功能表现缺损，临床症状为腔隙综合征。(3)CT或MRI等影像学检查提示脑部有与神经功能缺失一致的直径在1.5～2.0 cm的腔隙病灶。(4)脑梗死的主要部位有下丘脑、深部白质、基底核等。排除标准：(1)合并严重多器官衰竭或血液系统疾病等不适合参与本次研究者。(2)伴脑部肿瘤或脑动静脉畸形者。(3)伴精神障碍者。(4)对本次研究药物过敏者。联合组44例，男32例，女12例；年龄(65.49±5.37)岁，发病时间(12.39±2.55)h，高血压史31例，糖尿病史8例。单药组56例，男41例，女15例；年龄(65.21±5.51)岁，发病时间(12.87±2.31)h，高血压史39例，糖尿病史11例。2组性别、年龄、发病时间等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法给予2组患者相同的基础治疗，包括生命体征监测、抗凝，控制血压、血糖，保持饮食清淡、注意休息等。单药组给予小牛血清去蛋白(奥德金)(锦州奥鸿药业，批准文号：国药准字H20010762，规格：10 mL：0.4 g×5支)每日20 mL注射治疗。联合组给予小牛血清去蛋白联合长春西汀(润坦)(河南润弘制药，批准文号：国药准字H20010467，规格：2 mL：10 mg×6支)进行治疗，小牛血清去蛋白用法用量与单药组一致，长春西汀每日30 mg注射治疗。2组均连续治疗2周，出院后通过电话联系或患者赴院复查的方式进行为期半年的随访。

1．3观察指标于治疗前后分别对2组患者进行认知功能和神经功能评估。神经功能恢复情况根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评估，该量表共包括 8 个维度，分别是意识、水平凝视功能、面瘫、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力。总分为 45 分，分为轻型(0～15 分)、中型(16～30 分)和重型(31～45 分)，分数越低则神经功能恢复状况越好。认知功能根据简易精神状态量表(MMSE)进行评估，总分30分，分数值与受教育程度有关，文盲≤17分，小学程度≤20分，中学或以上程度≤24分为有认知功能缺陷，以上为正常。13～23分为轻度痴呆，5～12分为中度痴呆，<5分为重度痴呆。根据Barthel指数(BI)计分法评估2组生活质量，总分100分，≤40分全部需要他人照护，41～60分大部分需要他人照护，61～99分为少部分需要他人照护，100分不需要他人照护。观察并记录患者头晕、呕吐、腹泻等不良反应发生情况。

2 结果

2．12组治疗前后神经功能、认知功能及生活质量评分比较治疗前2组患者NIHSS、MMSE、BI评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后联合组NIHSS评分明显低于单药组，MMSE评分明显高于单药组，BI指数高于单药组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组神经功能、认知功能及生活质量评分比较 (分，

2．22组不良反应比较治疗后2组头晕、呕吐、腹泻不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组不良反应比较 [n(%)]

2．3典型病例王某，男性，67岁，于2018年3月入院治疗，经联合治疗后，MRI图像显示病灶缩小(图1、2)。

图1 治疗前头颅MRI T1加权像显示，双侧基底节区广泛高信号影(白色小点，绿色箭头)

图2 治疗后头颅MRI T2加权像显示，双侧基底节区广泛高信号影(白色小点，绿色箭头)

3 讨论

腔隙性梗死是由于长期高血压引起的脑动脉病变闭塞、吞噬细胞吞噬坏死的脑组织后形成腔隙的脑血管疾病，约占缺血性脑血管病的25%[6-7]，高发于中老年人群，且本病发病时症状较轻，部分患者因仅有轻微的偏身感觉障碍或偏瘫症状而忽视病情从而造成就诊延误，加之腔隙性梗死复发率较高，随着病情发展易引发血管性痴呆等并发症[8-9]，影响患者认知，造成不良预后。血管性痴呆的发病机制与脑缺血导致的脑组织血氧供应不足、大量神经元丢失后神经胶质细胞间信息传递功能受损有关，患者神经功能和认知功能受到损害，不利于患者生活质量，因此除综合治疗以及对基础病的控制治疗外，改善患者脑动脉缺血状况并恢复脑部供氧以及神经功能的保护也至关重要[10]。小牛血清去蛋白由新生幼牛血清中提取而来，是通过膜过滤技术制成的去蛋白提取物，主要活性成分为磷酸肌醇寡糖，其能够促进细胞膜上葡萄糖载体对葡萄糖的转运[11]，增强组织细胞摄取利用葡萄糖产生ATP等能量物质，纠正脑细胞缺氧状态，改善脑部血氧供应，发挥保护脑部细胞的作用[12-13]。此外，磷酸肌醇寡糖可通过其特定载体进入细胞激活三羧酸循环中特定的酶[14-15]，促进缺氧的组织细胞转化利用葡萄糖，从而改善神经细胞缺损情况[16]。长春西汀是由夹竹桃科植物小长春花中提取而来的长春胺经生物合成而来的衍生物，除脑血管疾病的防治外，在神经性听力丧失、视觉障碍等学科领域也有较好的治疗成果，对于神经系统疾病有显著的疗效。长春西汀能够对磷酸二酯酶起抑制作用，增加环磷酸腺苷含量[17]，而环磷酸腺苷具有扩张血管的作用，从而使得脑血管阻力降低，提高脑组织血流量，有效缓解脑梗死患者血管狭窄闭塞和脑组织缺血缺氧症状[18]；此外长春西汀对神经细胞的修复保护功能可能与其抗炎作用有关[19]，研究指出[20-21]脑缺血患者TNF-、IL-1等炎症因子表达水平较高，长春西汀能够作用于ⅠκB激酶使ⅠκB无法被磷酸化，此时游离核因子κB进行炎性因子和趋化因子转录，TNF-、IL-1等炎性因子被抑制表达[22]，从而缓解脑组织细胞缺血炎症、减少神经细胞损伤。此外根据研究[23-24]表明，在慢性脑缺血导致认知功能障碍的大鼠模型实验中应用不同剂量的长春西汀注射液，随后通过HE染色法对大鼠海马区的病理学变化进行观察，长春西汀注射后相较于模型组大鼠海马区的神经元受损程度有了明显减轻，髓鞘相关抑制因子在海马区的表达降低，且在Morris水迷宫检测认知功能后发现长春西汀注射组大鼠逃避潜伏期更短、穿越平台次数更多，证实了长春西汀注射液具有改善认知障碍和保护神经的作用。

本研究表明，治疗后联合组NIHSS评分明显低于单药组，联合组MMSE评分明显高于单药组，联合组BI指数明显高于单药组，2组不良反应发生率均较低且无明显差异，说明联合用药对患者的神经功能及认知功能改善效果较好且安全可靠。研究[25]报道，长春西汀对神经功能的改善效果与扩张血管和抗炎作用有关，长春西汀被发现还具有促进乙酰胆碱释放的作用，增强上行去甲肾上腺素能神经通路的活性；此外，长春西汀能够影响神经突触处活动性并增加神经元树突棘数目，增强神经活动能力从而改善认知功能。另有研究[26]指出，对缺氧诱导下的大鼠记忆障碍模型应用长春西汀后，大鼠的离子型谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸诱导的神经毒性显著降低，同时小胶质细胞活化区域也明显减少，证实了长春西汀对于神经损伤引起的行为缺陷和记忆障碍的改善作用。目前尚未有关长春西汀联合用药与治疗相关的不良反应报道，本次研究仅出现头晕、呕吐等轻微个例症状且患者较快自行缓解，但由于长春西汀联合小牛血清去蛋白具有一定的抗血小板聚集作用，临床用药时应格外注意患者凝血功能状况，避免出血性风险。总之，长春西汀联合小牛血清去蛋白有助于腔隙性梗死患者神经功能和认知功能的恢复，值得临床应用。