糖皮质激素联合抗病毒治疗HBV相关早期慢加急性肝衰竭的价值

何莹 韩鑫 蔺咏梅 皇甫彤

目前，抗病毒干预在HBV-ACLF中应用广泛，由于替比夫定、拉米夫定耐药率高，阿德福韦酯起效慢，临床通常选择耐药率低，且见效快的恩替卡韦予以干预[1]。但目前研究认为单一抗病毒疗效欠佳，早期给予糖皮质激素对炎性损伤、过强免疫反应有抑制作用，能延缓或阻止疾病进展为肝衰竭[2]。同时糖皮质激素的应用也会导致潜在风险，如引发消化道溃疡，或致HBV病毒复制增强，导致病情加重[3]。本研究旨在探讨糖皮质激素与抗病毒联合用于HBV-ACLF的价值。

资料与方法

一、一般资料

自2016年6月纳入西安交通大学医学院附属三二〇一医院130例HBV-ACLF患者，持续收集2年患者资料，截止2018年6月，纳入者进行随机平均分组，均为65例，分别为观察组和对照组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 ①诊断明确[4]；②HBsAg阳性持续时间≥6个月，既往无正规抗病毒治疗史；③凝血酶原活动度为30%～40%；④生化检查结合症状表现确诊为HBV-ACLF；⑤将高胆红素血症、阻塞性黄疸、溶血性黄疸排除；⑥了解试验目的、方法及可能存在的风险，并知情同意。

(二)排除标准 ①既往无糖皮质激素应用史；②HBV-ACLF发病时间≥2周；③伴重度并发症，如腹水、肝性脑病等；④伴有其他种类的病毒性肝炎；⑤恶性肿瘤。

三、治疗方法

两组保肝、胃黏膜保护剂、退黄、营养干预等处理。对照组行抗病毒干预，应用恩替卡韦片0.5 mg，每日口服1次。观察组应用甲泼尼龙琥珀酸钠每日1 mg/kg静脉滴注，观察总胆红素等指标变化情况，若上述指标水平下降，且患者症状改善，提示激素干预有效，减量至20 mg，并给药2 d，后以醋酸泼尼松片持续治疗，每日0.5 mg/kg，1周后进行减量，每次减5 mg，直到停止给药，激素疗程为8周。两组抗病毒治疗时间为1年。

四、观察指标 (1)临床疗效：参考指南进行疗效评估[4]：显效：肝功能检测结果接近或恢复正常，腹胀、乏力等表现均消失，HBV-DNA改善或达正常范围；有效：总胆红素降低超过50%，临床症状、肝功能好转，HBV-DNA未增高；无效：肝功能、症状表现无改善。(2)疗效指标：观察患者相关症状改善情况，包括乏力、纳差、腹胀缓解时间。(3)T淋巴细胞：于干预前、干预12个月后各测1次，经流式细胞分析仪测定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。(4)不良反应：观察低钾血症、血糖异常、黑便、胃部不适发生情况。

五、统计学方法

结 果

一、两组临床疗效比较

观察组73.85%(48/65)总有效率显著高于对照组87.69%(57/65，P<0.05)。

二、两组症状缓解比较

观察组各症状缓解时间：纳差[(3.01±0.64)d]、乏力[(4.19±0.71)d]、腹胀[(4.09±0.26)d]缓解时间较对照组[(5.62±0.89)d、(7.31±1.43)d、(7.42±1.68)d]缩短(P<0.05)。

三、两组T淋巴细胞亚群比较

除CD8+降低外，其他T淋巴细胞亚群相关指标与同组治疗前均上调(P<0.05)，组间比较亦表现出相似结果，以观察组改善更为显著(P<0.05)。见表2。

四、两组不良反应类型比较

对照组有1例(1.54%)低钾血症，1例(1.54%)胃部不适，不良反应率为3.08%。观察组2例(3.08%)低钾血症，1例(1.54%)血糖异常，3例(4.62%)黑便，不良反应率为9.23%。组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

本研究发现糖皮质激素结合抗病毒干预能提高总体疗效，且缩短症状缓解时间。本研究选用恩替卡韦对患者进行抗病毒治疗，该药对HBV有选择抑制作用。可控制HBV DNA的合成与复制[5]。恩替卡韦吸收性良好，且耐药株较少见，安全可靠。目前，糖皮质激素在HBV-ACLF中的应用尚存在争议，由于其可能引起感染、钙磷代谢异常、消化道出血等不良反应，导致其使用受限[6]。糖皮质激素可充分发挥其对过强免疫反应的抑制作用，阻断坏死途径，减轻病变程度[7]。因此，观察组方案取得的效果更加满意。

表2 两组T淋巴细胞亚群比较(±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05

免疫功能低下是HBV-ACLF患者常见的机体表现[8]。本研究发现两组经治疗免疫功能均有所改善，提示通过治疗可矫正HBV-ACLF患者体内的免疫紊乱，而观察组效果更佳。研究发现糖皮质激素对T淋巴细胞发挥一定保护作用，可通过下调白介素1、白介素6等减轻炎症[9]。笔者推测这可能是该药调节免疫的机制。笔者发现两组不良反应率比较未见显著差异，表明糖皮质激素的应用未增加不良反应风险，安全性高。提示在患者无糖皮质激素禁忌证的情况下，合理调整给药疗程、剂量，总体安全性高。