Citrin缺陷合并肝内胆汁淤积症患儿的临床特征

朱萍 赵杰 程雪莲 李德亮 张伟业

新生儿Citrin缺陷的发病机制较复杂，基因学表现为SLC25A13基因突变，具体发生机制不明，为常染色体隐性遗传病，最早在日本被检出，之后在世界各国相继被发现，属多种族疾病，目前在我国发生率上升，主要临床表现为肝功能损伤[1]。这类患儿临床表现包括肝酶异常、低血糖、凝血障碍、高氨血症等。研究表明，NICCD早期无明显症状，诊断具有难度[2]。大部分患儿症状可于1岁内缓解，但仍然有个别病例需行肝脏移植治疗，甚至可能因并发重度感染或肝衰竭对患儿产生不利影响[3]。

资料与方法

一、一般资料

南阳市中心医院2018年7月至2019年7月收治的Citrin缺陷并NICCD患儿30例作为病例组，选取同期分娩的正常新生儿30名作为正常组。病例组男19例，女11例，年龄(34.4±5.7)d，体质量(3.43±0.27)kg。正常组男17名，年龄(33.5±6.1)d，体质量(3.31±0.23)kg。研究方案获得伦理委员会批准，两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

二、入组标准

纳入标准：①婴幼儿期发病，伴有肝脏肿大、黄疸、粪便颜色浅等表现；②临床检查提示胆汁淤积，血氨含量增高；③凝血异常；④存在多种类型的氨基酸增高，如苏氨酸、瓜氨酸等；⑤家属知情同意。

排除标准：①合并病毒感染；②胆道闭锁；③家族性肝内胆汁淤积症；④肾、脑、心等脏器功能不全；⑤因特发性肝炎等其他因素所致的NICCD。

三、检测方法

在发病或出生当日取3 mL静脉血，ELISA检测肝功能，化学发光法检测内分泌相关指标，包括生长激素、类胰岛素生长因子等。标本、质控液同时送检。

四、统计学方法

结 果

一、两组肝功能指标比较

见表1，可见病例组肝功能指标均高于正常组，且差异有统计学意义(P<0.05)。

二、两组内分泌指标比较

病例组血清IGF-1较正常组显著降低，GH较正常组明显增高(均P<0.05)。见表2。

三、肝功能、内分泌指标对Citrin缺陷并NICCD的诊断价值

血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH诊断Citrin缺陷并NICCD的AUC分别为0.694、0.764、0.752、0.782、0.794、0.791。以GGT>342.50 U/L、ALT>198.00 U/L、ALP>374.50 U/L、AST>220.500 U/L、IGF-1≤41.00 ng/mL、GH>12.80 ng/mL时，Citrin缺陷并NICCD发生风险更高，见表3。

表1 两组肝功能指标比较(U/L, ±s)

表2 两组内分泌指标比较(±s)

表3 肝功能、内分泌指标对Citrin缺陷并NICCD的诊断价值

讨 论

本研究结果显示，与正常婴幼儿相比，患病婴幼儿的血清GGT、ALT、ALP、AST含量均增高，表明这类患儿存在肝功能异常。有学者发现在NICCD所诱发的胆汁淤积过程中，胆盐输出泵发挥了重要作用[4]。Citrin缺陷可导致肝细胞能量下降，致胆汁酸转运泵出现障碍，无法发挥其作用，阻断了胆汁流转路径，引起胆汁淤积，这对脂肪以及维生素吸收、代谢功能、肝功能均有不利影响[5]。这类患儿的发病机制、临床表现非常复杂，可能导致多种异常改变，从而致肝功能发生变化[6-7]。因此，Citrin缺陷并NICCD患儿出现明显肝损伤，不利于机体发育。

与正常婴幼儿相比，患病婴幼儿的血清IGF-1含量下降，GH在血清内的含量上调。成人体内的IGF-1主要源于肝脏，并参与血循环。研究表明当胎盘形成之后，因受胎盘屏障影响，母体的IGF-1无法传达至胎儿，但其能对胎盘进行调节，使胎儿摄入营养物质，这为胎儿IGF-1生成创造了条件[8-10]。IGF-1对细胞增殖、分化存在调节作用，对新生儿机体发育影响较大[11-12]。GH与肝损伤有关，当肝细胞受到损伤后，肝脏功能削弱，其对GH清除能力有限，导致GH含量增高[13]。肝损伤越重，GH含量越高[14-15]。Citrin缺陷并NICCD患儿因肝损伤，导致血清IGF-1、GH出现异常改变。ROC曲线提示，血清GGT、ALT、ALP、AST以及IGF-1、GH可作为诊断Citrin缺陷并NICCD的指标，对评价该病存在一定价值。

综上，Citrin缺陷并NICCD对婴幼儿的肝功能、内分泌均有影响，且血清GGT、ALT、ALP、AST、IGF-1、GH用于诊断具有可行性。本研究选取的病例样本仅30例，还需增加病例数予以分析，提升研究可靠性。