慢性乙型肝炎患者血清胆固醇与肝纤维化的相关性研究

贺尼娅 王琳

据报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者[1]，并且每年约有88.7万人死于HBV感染相关性疾病，其中肝硬化占30%。在我国肝硬化患者中，77%是由HBV感染引起[2]，而未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的肝硬化年发生率约为2%～10%[3]，已成为重要的公共卫生问题。近年来，慢性乙型肝炎患者血清胆固醇水平与肝纤维化严重程度的相关性越来越受到人们的关注。本研究对141例未行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者行血脂检测，并进行肝穿刺活检以评估患者肝纤维化病变程度，旨在进一步探究慢性乙型肝炎患者血清胆固醇水平与肝纤维化程度的相关性及临床意义。

资料与方法

一、一般资料

选择2019年就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科并行肝穿刺活检的慢性乙型肝炎患者385例，其诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]。肝穿刺活检病理学诊断参照《病毒性肝炎防治方案》[5]，肝纤维化共分为4期：S0为无纤维化；S1为轻度纤维化；S2为中度纤维化；S3为进展期肝纤维化；S4为肝硬化。排除标准：本研究中，将肝穿刺活检前已行抗病毒治疗(干扰素和/或核苷类药物)的患者，或者服用其他抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等药物治疗的患者，合并有其他病毒性肝炎及其他嗜肝病毒感染的患者，合并有高血压、糖尿病、肾病综合征等可影响血脂疾病的患者，以及肝穿刺活检诊断为S0期的患者排除后，共有141例患者纳入本研究中。

二、方法

对准备行肝穿刺活检的慢性乙型肝炎患者常规行血常规、肝功能、血脂、凝血象及AFP等生化学指标检测，血生化学指标采用全自动生化分析仪检测。

三、统计方法

检测数据均用均数±标准差表示，统计学分析采用t检验，各指标相关分析采用线性相关分析，并对显著性差异的相关系数进行直线回归分析。

结 果

一、慢性乙型肝炎患者血清胆固醇与其他生化学指标相关性

本研究中纳入的141例慢性乙型肝炎患者，其中男性84例，女性57例；年龄在18～71岁之间，平均年龄(43.01±11.18)岁。将患者血清中的胆固醇水平与其他指标进行相关性分析发现，患者血清中胆固醇水平与BMI(r=0.175,P=0.038)、血小板(r=0.428,P=0.000)、高密度脂蛋白胆固醇(r=0.189,P=0.027)及低密度脂蛋白胆固醇(r=0.843,P=0.000)呈正相关，与凝血酶原时间(r=-0.286,P=0.001)、ALT(r=-0.174,P=0.044)及直接胆红素(DBil)(r=-0.211,P=0.015)呈负相关，而与其他生化指标如甲胎蛋白(AFP)、AST、甘油三酯(TG)等无明显相关性。

二、不同肝纤维化分期的患者血清胆固醇及其他生化学指标的比较

根据肝穿刺活检评估本研究中141例慢性乙型肝炎患者肝纤维化严重程度，其中S1期50例，S2期73例，S3～S4期18例。统计分析不同肝纤维化分期的患者血清中胆固醇及其他生化指标水平的差异(见表1)。随着肝纤维化程度的增加，患者血清中胆固醇水平明显下降，S3～S4期分别与S1和S2期比较差异有统计学意义(P=0.003和P=0.002)，而S2与S1期之间无明显差异。同时分析发现，与S1和S2期相比，S3～S4期患者的血小板(P=0.000和P=0.001)和低密度脂蛋白胆固醇(P=0.000和P=0.001)也明显下降，但患者的凝血酶原时间(P=0.006和P=0.004)、AFP(P=0.014和P=0.008)、ALT(P=0.007和P=0.055)、AST(P=0.000和P=0.342)、碱性磷酸酶(P=0.079和P=0.016)、谷氨酰转肽酶(P=0.006和P=0.007)及总蛋白(P=0.001和P=0.153)则明显升高。其余指标如BMI、总胆红素(TBil)、甘油三酯等在三组患者中无明显差异。

讨 论

乙肝相关肝纤维化是慢性乙型肝炎患者向肝硬化发展的必经步骤，是影响患者预后的重要环节[6-8]。肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转较为困难[4]。虽然肝活检组织病理学检查仍然是肝纤维化诊断的“金标准”，但由于其属于创伤性检查，少数病例可能会发生严重的并发症，且费用较高，不易被患者接受，限制了其普遍应用。近年来，无创诊断技术在肝纤维化诊断中的应用日益受到关注[9]，但目前尚缺乏准确性高的肝纤维化血液学诊断指标。

肝脏是胆固醇合成、酯化、排泄的主要器官，而胆固醇水平的改变可以很敏感地反映肝细胞损害程度。既往研究发现，与健康对照组相比，慢性乙型肝炎患者血清中的胆固醇水平随着肝功能损害程度的增高进行性下降[10]，因此推测慢性乙型肝炎患者胆固醇水平的变化可能预警肝纤维的发生。另一研究者在46例肝硬化患者中探究血清胆固醇与肝纤维化指标的相关性，发现随着Child-Pugh分级的增加，血清中胆固醇逐步下降[11]，提示肝硬化时胆固醇与肝纤维化有一定相关性。司建红[12]对90例慢性乙型肝炎患者和8例慢性丙型肝炎患者研究发现，与健康对照组相比，随着肝纤维化进展，患者血清中血脂水平明显降低。王鹏等[13]根据肝穿活检将1 812例慢性乙型肝炎患

表1 不同肝纤维化分期的患者血清胆固醇及其他生化指标比较

BMI:体质指数；TC：胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；PT：凝血酶原时间；AFP：甲胎蛋白；WBC：白细胞；N：中性粒细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AKP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转肽酶；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素；TP：总蛋白；Alb：白蛋白。 S2与S1期比较,#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001；S3～S4与S1比较，&P<0.05,&&P<0.01,&&&P<0.001；S3～S4与S2比较，*P<0.05,**P<0.01, ***P<0.001

者分为S1～S2，S3及S4三组，比较三组患者的总胆固醇水平，发现随着肝纤维化程度加重，患者胆固醇水平先下降后上升。既往有研究发现，恩替卡韦抗病毒治疗前后，慢性乙型肝炎患者血清血脂水平具有明显差异[14]。因此，王鹏等[13]研究未排除抗病毒药物及合并其他可引起血脂异常的疾病对患者胆固醇水平的影响。因此，本研究选取了2019年就诊于本科室未行抗病毒治疗并排除其他可引起患者血脂异常疾病的慢性乙型肝炎患者141例作为研究对象，进一步探究慢性乙型肝炎患者血清中胆固醇水平与肝纤维严重程度的相关性。

本研究对141例慢性乙型肝炎患者血清中的胆固醇与其他生化学指标进行线性相关分析发现，患者血清中的胆固醇水平与患者的BMI、PLT、HDL-C及LDL-C呈正相关，与PT、ALT及DBil呈负相关，而与其他生化学指标无相关性。考虑到不同肝纤维化阶段患者肝细胞受损的程度不同，因此根据肝活检组织分期将患者分为三组，即S1期、S2期和S3-S4期。对不同肝纤维化分期患者血清胆固醇分析发现，在肝纤维早期阶段，S2与S1期相比，患者血清胆固醇未见明显差异，但在中晚期肝纤维化至肝硬化阶段即S3～S4期，与S1和S2期相比，患者血清中的胆固醇水平明显下降，差异具有统计学意义。而LDL-C是富含胆固醇的脂蛋白，为含有蛋白质、胆固醇和磷脂的复合物。本研究中，在S3～S4期患者体内，胆固醇合成量明显降低，因此由胆固醇构成的LDL-C也明显降低。人体内70～80%的胆固醇是由肝脏合成，而在S3～S4期患者的肝脏中，正常的肝细胞结构严重破坏，取而代之的是纤维间隔以及假小叶的形成，导致肝细胞合成及分泌各种酶的功能明显受损，引起内源性的胆固醇合成减少。国内外多项研究表明，肝纤维化患者PLT明显减少，并且临床资料也显示随着肝纤维化程度由S0到S4进展，PLT逐渐下降[15-16]。本研究发现，在肝纤维早期S2与S1期之间，患者的PLT水平无明显差异，而S3～S4期患者血清PLT则明显下降，这与患者体内PLT的破坏增多及生成减少相关。并且分析发现在S3-S4期患者中，血清其他生化学指标PT、AFP、ALT、AST、AKP、GGT及TP则明显升高。

本研究中，S3～S4期慢性乙型肝炎患者血清中的胆固醇水平明显降低，与郭峰等的研究结果一致，但他们是在46例肝硬化患者中进行的相关研究，我们的研究进一步扩大了样本量，更重要的是本研究在肝纤维化诊断的“金标准”肝活检的基础上进行，并严格排除了药物及合并症对慢性乙型肝炎患者血清胆固醇的影响。

综上所述，血清中的胆固醇水平能够更敏感地反映肝细胞损害的程度，协同其他生化学指标能够更好地预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化的进展，对于判断患者肝纤维化的严重程度及预后具有重要意义。