滋阴清嗓汤对咳嗽变异性哮喘发作期患儿IgE、IL-4、IL-5水平的影响及安全性分析

潘阳琼，陈豪，黄晗，梁利红，卢红霞，张婷，曹欢，何倩倩，许丽萍

(1.郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院，河南 郑州450000; 2.郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450000)

咳嗽变异性哮喘 (Cough variant asthma，CVA) 是导致儿童慢性咳嗽的主要原因之一，属于中医“风邪犯肺证”[1]。 目前，西医临床多以舒张支气管、抗炎、抗过敏等对症处理为主，尚无彻底治愈疗法[2]。随着中医的不断发展，中西医结合治疗小儿哮喘等取得了较大的进展。干咳少痰、舌红少苔是CVA患儿的主要临床表现，可将其归入中医阴虚内热证之范畴，《中药志》载:“滋肺阴，清肺热，祛痰止咳”，《滇南本草》载“清热，解诸疮”， 《本草从新》载:“专补肺阴，清肺火”，故CVA患儿治疗应以滋阴清热为主，本研究在前人基础上得出针对CVA患儿的滋阴清嗓汤[3]。现有临床关于西医常规基础上加用滋阴清嗓汤治疗对CVA患儿的疗效研究较少。本研究以170例CVA患儿为对象进行对比研究，旨在为CVA患儿的临床治疗提供新的方向与选择。

1 资料与方法

1.1 临床资料

经医院伦理委员会批准并全程监督下，选取2018年1月—2019年6月在河南省儿童医院东三街院区呼吸科一病区住院治疗的CVA(风邪犯肺证)患儿，总共170例。采用单盲法将所有患者随机分为中医联合组(85例)和西医常规组(85例)。中医联合组：男性47例，女性38例；病程1～25月，平均(12.34±3.96)月；年龄范围：4～10岁，平均(6.94±1.71)岁；体重15～50 kg，平均(36.24±5.73)kg。中医联合组：男性45例，女性40例；病程1～24月，平均(12.10±3.57)月；年龄范围：5～11岁，平均年龄(7.04±1.62)岁；体重15～49 kg，平均(37.12±5.36)kg。两组研究对象的性别、年龄、身高、体重等一般资料具有良好可比性(P>0.05)。所有CVA患儿家属均对研究知情同意。

1.2纳入标准

①所有患者均符合《咳嗽的诊断与治疗指南( 2009版)》[4]中CVA的相关诊断及《中医诊断学》[5]中风邪犯肺证的相关诊断，并经体检、实验室和其他检查确诊；②初诊；③4周内均未用激素、免疫抑制剂治疗；④年龄≤12岁身体生长发育正常；⑤无呼吸衰竭表现。

1.3 排除标准

①其他原因所致慢性咳嗽者；②伴有肺炎、上呼吸道感染、全身性感染及免疫系统疾病者；③营养不良者；④先天性呼吸道畸形者排除；⑤伴有急性支气管炎、肝、肾等脏器功能障碍者。

1.4 治疗方法

所有患儿入组后完善各项检查，并给予西医常规治疗，包括雾化吸入普米克令舒(吸入用布地奈德混悬液，AstraZeneca Pty Ltd，批准文号H20090902，规格：1 mg)，1 mg/次，2次/d；口服茶碱缓释片(四川同人泰药业有限公司，国药准字H51021526，规格：0.1 g)，0.2 g/次，2次/d。中医联合组加用滋阴清嗓汤，药方组成为：金银花、北沙参、杏仁、麦冬、芦根、麻黄各10 g，黄柏、连翘、知母、黄芩各8 g，甘草6 g。咽痛明显者加胖大海1枚，生甘草3 g,牛蒡子8 g，咳嗽痰多者加橘红8 g；每日1剂，水煎取汁分2次服。两组均连续治疗14 d。

1.5 疗效

根据患者临床证候变化对咳痰、咳嗽、咽干咽痒、胸闷气急4个主要症候进行评分，根据其严重程度可依次记为0、2、4、6分。患儿的4个主要症候均未改善记为无效；中医证候积分减少30%以上，4个主要症候缓解但未完全消失记为有效；中医证候积分减少70%以上，4个主要症候显著缓解为显效；中医证候积分减少90%以上，临床症状完全消失记为痊愈[6]。

1.6 观察指标

1.6.1 咳嗽减轻时间、咳嗽消退时间、夜咳停止时间

分别由责任护士准确记录两组CVA患儿的症状改善时间(咳嗽减轻、咳嗽消退、夜咳停止的时间)。

1.6.2 临床主要症状积分

分别于治疗前后对两组CVA患儿咳嗽、咽痛、喉痒等临床症状进行评分，各症状均分为正常、轻度、中度、重度4级，可依次记为0、3、6、9分[7]。

1.6.3 外周血单个核细胞(PBMC)内白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-5(IL-5)及血清免疫球蛋白E(IgE)水平

分别于治疗前后采集两组CVA患儿的空腹外周静脉血6 mL，取3 mL常规分离PBMC，调细胞至1×106/mL，再加植物血凝素100 μg/mL，5% CO2孵箱中培养24 h(37 ℃)，取上清液-20℃保存备用；另外3 mL直接离心分离(37 ℃，3 000 r/min，15 min)取血清-20℃保存备用；采用酶联免疫吸附法检测其PBMC内IL-4、IL-5及血清IgE水平，所有试剂盒均由深圳晶美公司提供，检测仪器为全自动酶标仪，购自芬兰Wellscan MK3酶标仪器公司。

1.6.4 呼出气一氧化氮(FeNO)及肺功能指标

采用SV-02自标定纳库仑NO分析仪(无锡尚沃生物科技有限公司)检测两组治疗前后的FeNO水平；采用M asterScreen肺功能仪(德国)检测两组治疗前后的1 s用力呼气容积(1 s Forced expiratory volume，FEV1)及呼气峰流速(Peak expiratory flow rate，PEF)水平；各指标均重复测3测，取均值。

1.6.5 安全性

由责任护士准确记录两组的不良反应发生情况以评价其安全性。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

中医联合组患儿痊愈率为80.00%，显著高于西医常规组痊愈率61.18%，P<0.05，差异有统计学意义；两组患儿显效率、有效率、无效率以及总有效率比较，均P>0.05。见表1。

2.2 症状改善时间比较

中医联合组患儿咳嗽减轻时间、咳嗽消退时间以及夜咳停止时间均显著短于西医常规组，均P<0.05，差异有统计学意义，见表2。

2.3 两组患儿治疗前后咳嗽、咽痛、喉痒评分比较

两组患者治疗前咳嗽、咽痛、喉痒评分比较，均P>0.05，差异有统计学意义；治疗后，两组各评分均显著下降(P<0.05)，组间比较，中医联合组均显著低于西医常规组，均P<0.05，差异有统计学意义，见表3。

2.4 两组治疗前后PBMC内IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比较

治疗前，两组PBMC内IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比较，均P>0.05，差异有统计学意义；治疗后，两组各指标水平均显著下降(P<0.05)，组间比较，中医联合组均显著低于西医常规组，均P<0.05，差异有统计学意义，见表4。

2.5 两组治疗前后FeNO以及肺功能指标FEV1、PEF比较

治疗前，两组FeNO以及肺功能指标FEV1、PEF比较，均P>0.05，差异有统计学意义；治疗后，两组FeNO和FEV1均显著下降(P<0.05)，PEF均显著升高(P<0.05)，组间比较，中医联合组均显著优于西医常规组，均P<0.05，差异有统计学意义，见表5。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

注：*为校正后χ2

表2 两组症状改善时间比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.01

表4 两组治疗前后PBMC内IL-4、IL-5水平以及血清IgE水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.01

表5 两组患者治疗前后FeNO以及肺功能指标FEV1、PEF比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.01

2.6 安全性评价

两组在治疗期间均未发生明显不良反应和不良事件。

3 讨论

CVA又称隐匿性哮喘，是儿科常见病，多于夜间和清晨时分发作，慢性炎症、气道高反应、迟发型变态反应为其临床主要病理特点[8-9]。中医学理论认为，CVA与小儿素体虚弱、天禀赋不足等有关，风邪入侵，引动宿痰，肺气失于宣肃，肺气虚弱可加重卫外不固，并引起气机上逆而引发咳嗽。杨洁[10]研究指出其占慢性咳嗽的29%，且呈上升趋势。现阶段，临床尚无CVA特效疗法，探究何种治疗措施具有较好的疗效仍具有重要临床意义。

中医学认为，CVA患儿在风寒之邪作用下，可引起脏腑内伤，导致肺失宣降、脾失健运，“肺脾肾功能不足，痰饮留伏”,津液不能上承于咽喉，《素问·咳论》指出“内有不足，外邪犯肺，痰瘀交结”，出现咳痰、咳嗽、咽干咽痒、胸闷气急等临床症状，治疗应养肺润肺，祛风止咳[11]。

本研究结果显示，治疗后，两组咳嗽、咽痛、喉痒评分均下降，且中医联合组咳嗽、咽痛、喉痒评分低于西医常规组，且症状改善时间均短于西医常规组，说明中医联合组临床症状改善情况更佳。分析原因为，西医常规药物治疗，具有一定的抗炎、抗过敏、舒张支气管作用，可在一定程度上缓解临床症状，但疗效欠佳。加用滋阴清嗓汤后可进一步养阴清肺、滋阴清嗓，方中北沙参为滋阴药之代表，善治肺阴虚或有燥热之干咳少痰，可养阴清肺、祛痰止咳；杏仁可清热化痰、止咳平喘；麦冬可润肺清心、泻热生津；金银花、连翘可宣散风热、清解血毒，甘寒而不伤胃，有效消痈散结；芦根可清热生津、泻火除烦；麻黄可宣肺降气、平喘止咳；知母、黄柏上能清肺润肺，下能滋肾降火，且清中有补；黄芩可清热燥湿、泻火解毒以治肺热咳嗽、咽喉肿痛；甘草为使药，调和全方；咽痛明显者加胖大海、生甘草、牛蒡子可利咽散结、解毒消肿；咳嗽痰多者加橘红可清热化痰、止咳平喘；全方共奏滋阴清热、补肺止咳之功，有助于改善患者肺功能[12-14]。故而，中医联合组患儿痊愈率为80.00%，显著高于西医常规组痊愈率61.18%；且治疗后，两组患者FeNO和FEV1均下降，PEF均升高，组间比较，中医联合组均显著优于西医常规组。

慢性炎症在CVA发作期患儿的发展中发挥着重要作用[15]，大量基础研究证实，CVA是由IgE介导的变态反应性疾病，IL-4、IL-5等多种炎性介质、细胞因子均参与其发生发展[16-17]。本研究结果显示，治疗后，两组患儿PBMC内IL-4、IL-5及血清IgE水平均显著下降，且察组均显著低于西医常规组，说明中医联合组CVA患儿的相关慢性炎症及变态反应得到了更加显著的改善。蒋祥林等[18]研究指出滋阴清嗓汤可缓解CVA患者机体炎症反应，但具体作用机制待进一步证实。现代药理研究表明，北沙参中多糖类成分具有良好的滋阴和免疫调节作用，其水提取物和有机物提取物则具有较强的抗氧化作用[19]；麻黄中麻黄碱不仅可平喘止咳，还可缓解支气管黏膜肿胀，减少炎症细胞浸润而降低气道炎症；麦冬多糖可耐缺氧、抗炎、抗氧化等[20]；清热药黄芩、金银花，补虚药甘草等均具有较好的增强机体免疫的作用[21]；杏仁苷不仅可增强机体免疫，还可抑制呼吸中枢，发挥较好的抗炎、止咳作用，且治疗期间无明显不良反应和不良事件，安全性高[22]。故而，中医联合组PBMC内IL-4、IL-5及血清IgE水平下降更为明显。

综上所述，滋阴清嗓汤对CVA发作期患儿具有良好的疗效，可发挥较好的滋阴清热、止咳平喘、改善慢性炎症作用，有效改善其临床症状，值得推广。