替罗非班在脑梗死溶栓治疗中的应用探讨

陈宏涛 史 丽

河南大学附属南阳南石医院，河南 南阳 473000

脑梗死(cerebral infarct，CI)指脑组织局部供血动脉血流灌注减少或完全中断导致的局部脑组织水肿坏死[1]，是脑血管病的最常见类型。根据世界卫生组织的最新统计数据，全世界每年约新增1 500万脑血管病患者[2]，已经成为人类致残致死的主要疾病，超早期溶栓是脑梗死最为有效的治疗手段，较抗血小板等治疗可显著降低患者的致残致死率，但在接受溶栓治疗的患者中，平均只有17%～38%能够得到完全康复[3]，甚至发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，并导致残疾或死亡。

目前，对于溶栓后END的处理多以相关指南为依据[3]，溶栓24 h内禁用或不推荐抗血小板药物，病情进展后仅给予扩容或中药注射剂；有血管内介入适应证的可以紧急评估行介入手术治疗；对无介入适应证的患者，虽可溶栓前应用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物[4]，但因其对血小板功能的不可逆影响，一旦继发脑出血后果严重，作为可逆性抗血小板药物的代表，替罗非班是溶栓后抗血小板的理想药物，但相关研究少，目前证据仍不充分，推荐力度较小，因此，临床迫切需要相关的研究数据。本研究探讨替罗非班在脑梗死溶栓治疗中的应用效果。

1 资料和方法

1.1一般资料于河南大学附属南阳南石医院神经内科2016—2019年的出院病历中筛选出确诊为脑梗死超急性期、治疗方案为溶栓+替罗非班的61例患者为试验组，其中男37例，女24例，年龄36～79岁，中位数55岁；选取同时期基础条件接近的61例单纯溶栓的患者为对照组，其中男34例，女27例，年龄35～77岁，中位数54岁。脑梗死诊断以核磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) 为标准。机型为德国西门子1.5T超导核磁共振系统，溶栓24 h内，神经功能缺损症状未减轻、持续加重或反复并经CT检查排除继发脑出血者为入选条件，量化标准为美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) 评分。

1.2治疗方案本试验已经医院伦理委员会批准进行。所有患者入院后，均常规给予阿替普酶或尿激酶溶栓(溶栓适应证及方法严格按照中国卒中学会2017年静脉溶栓科学声明)+强化他汀治疗。试验组患者均充分告知并签署临床试验知情同意书，给予远大医药(中国)有限公司生产的盐酸替罗非班氯化钠注射液(欣维宁)100 mL，1 min内静推8～10 mL(根据体质量)，然后5～8 mL/h持续静脉泵入，持续时间10～24 h不等。详细记录患者一般资料、梗死部位及相应的卒中分型及机制，依据TOAST分型(trial of org 10172 in acute stroke treatment)，从溶栓后症状加重开始应用替罗非班。记录治疗前及治疗后7 d的神经功能缺损评分及有无出血并发症，溶栓24 h复查脑CT排除脑出血后给予阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)300 mg +氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷片(波立维，赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410)300 mg，并应用改善侧支循环、营养神经、阿托伐他汀钙(立普妥，辉瑞制药有限公司，国药准字J20030048)60 mg等继续治疗；对照组不用替罗非班，余治疗同试验组。

1.3效果评定把治疗前后NIHSS评分比值作为评估疗效的数量指标，NIHSS评分比值=(治疗前NIHSS-治疗后NIHSS)/治疗前NIHSS，数值范围0～1，病人完全康复数值为1，NIHSS较溶栓前无改善或增加则数值为0；疗效评价依据NIHSS评分改善程度，以NIHSS评分比值<0.67为有效，≤0.67为无效。

1.4统计学处理采用SPSS 25.0软件进行统计，符合正态分布，定量资料采用方差分析和t检验；定性资料采用χ2检验对不同疗效的病例数对比分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

试验组患者在应用替罗非班治疗后较单纯溶栓组效果明显提高，神经系统的进展性损害得到控制。2组治疗前后NIHSS评分、临床疗效比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

典型病例：男，62岁，以“突发左侧肢体无力伴言语不利4 h余”为主诉，入院NIHSS 7分(左上肢2分，左下肢2分，脑神经3分)，既往冠心病史多年。溶栓后减轻至3分，溶栓1 h后再次加重至6分，应用替罗非班持续静滴1 h后，NIHSS降至2分，5 h后再次达5分，24 h后降至1分，治疗10 d后症状基本消失。见图1、图2。

表1 治疗前后2组NIHSS评分结果 (t检验)Table 1 NIHSS scores of the two groups before treatment (t test)

表2 2组疗效比较 [n(%)]Table 3 Comparison of efficacy between the two groups [n(%)]

注：与对照组比较，χ2=5.976，△P=0.029

图1 磁共振弥散加权成像,右基底节区箭头指示白色区域为脑梗死范围，共3个层面

Figure 1 MRI diffusion-weighted imaging，the right basal ganglia area arrow indicates that the white area is the range of cerebral infarction，a total of 3 levels

图2 磁共振血管成像，箭头指示为右侧脑部大血管，无明显狭窄 A：正位；B：侧位Figure 2 MRI angiography，arrow indicates large blood vessels on the right side of the brain，without obvious stenosis. A：normal position；B：lateral position

3 讨论

静脉溶栓后24 h内脑梗死病情反复发作加重是溶栓治疗的常见并发症，也是困扰临床的一大难题，究其原因(除继发脑出血)，目前得到学界公认的原因主要有：(1)血栓溶解后损伤的血管内膜激活血小板凝集功能导致形成血栓；(2)血栓溶解后，部分核心斑块随血流前行堵塞远端小动脉引起栓塞；(3)穿支动脉口病变严重狭窄，加之酸中毒，缺乏侧枝循环和低灌注，诱发血管收缩再次闭塞；(4)溶栓导致再灌注损伤后，脑部产生的自由基及兴奋性氨基酸对神经元的二次损害；(5)大动脉管壁的粥样斑块覆盖小动脉入口的一部分，导致血流受阻，频繁形成血栓；(6)大动脉局部易形成血栓且易脱落，频繁堵塞远端小血管。基础因素如高血压、糖尿病、瀑布炎性反应等因素均可在以上基础上叠加引起症状加重[5-10]，促进微循环衰竭，导致脑细胞出现继发性死亡进一步加重病情[5，11]；从血管自身因素分析，大动脉粥样硬化斑块基础上形成的血栓可反复产生导致血管损伤及管腔狭窄持续进展，大动脉血栓进展至分支动脉开口会导致侧支循环衰竭和组织大范围低灌注等[12-18]。溶栓后继发血小板凝集功能增强是血栓形成的关键病理生理机制，抗血小板药物的合理应用是理论上最佳的治疗方案之一。

因缺血性心肌病和脑梗死血管内介入治疗中应用替罗非班已积累了一定的经验[6]，这给脑梗死的内科治疗增添了应用的证据。为解决临床困境，本试验对替罗非班进行了小范围的临床应用。替罗非班是非肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa) 受体抑制剂，能够阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合，防止血小板交联和聚集，快速阻断血小板聚集的最后通路，在急性冠脉综合征中的应用有明确的循证医学证据支持，并且具有如下独特优点：(1)起效快，静脉给药5 min可起效；(2)可逆性，药物一旦停用，出血时间可在4 h(半衰期)内恢复正常[7-8，19]，具有较高的安全性，因此对阻断溶栓后继发的卒中进展应具有较好的临床价值。作为一种可逆型的抗血小板聚集药物，其作用机制与溶栓药有协同作用，可有效减少溶栓后血管再堵的风险，并且对新鲜形成的血栓也具有一定的溶解作用。因此，与常规口服抗血小板药物相比，替罗非班是溶栓24 h内脑梗死加重患者药物治疗的最好选择之一。

国外一些研究发现溶栓+替罗非班在急性缺血性动脉疾病动物模型中有良好效果[7]，一些临床试验也表明，溶栓联合替罗非班对防止溶栓后病情进展及缩小梗死体积有较好的临床效果，并且对进展性脑梗死也有较好的控制作用[7-11，20]，研究发现经过筛选的超早期脑梗死患者在静脉溶栓24 h内应用替罗非班能防止血栓再形成，降低动脉再闭塞，且不增加原有的出血风险。近年来在缺血性脑血管病的神经介入治疗中，国内国外的一些研究机构在不少临床试验中都应用了替罗非班，以预防介入器械及损伤的血管内膜诱发血栓形成，结果相比对照组没有明显增加出血风险，起到了很好的效果。介入治疗相对溶栓药物而言，对血管损伤更重，出血风险较大，但安全性仍得到了保证，说明此类短效的可逆性抗血小板药物在临床应用中的前景广阔。本试验也证明了梗死灶面积小的小动脉或穿支动脉梗死后溶栓+替罗非班治疗的效果比较确切，但因缺乏大规模的临床试验，尚未得到广泛的认可，目前药物说明书中没有脑梗死应用的适应证，所以临床上应用相关药物一旦出现意外，无疑会面对很大的医疗风险。

目前尚无多中心的大规模研究结果支持溶栓24 h内应用替罗非班，因此如何与传统治疗相比不增加出血风险是试验成功的核心，而较传统治疗具有更好的效果则是成功的基础，本试验在设计上均符合以上要求，结果也比较理想，但受限于条件，试验细节上仍不够完善。本研究提示，溶栓后应用替罗非班是一种比较安全有效的方法，在临床上具有一定的应用价值。但由于试验例数较少，需进行多中心的大规模随机对照试验来进一步验证这一结果。