脑萎缩对严重缺血性脑卒中静脉溶栓治疗后早期神经功能恶化及预后的影响

贾晓军 幺 冰 陈思嘉 闫 娟 杨 婕

解放军第985医院，山西 太原 030001

脑卒中是常见的脑血管疾病，发病率、病死率和致残率均居较高水平，其中急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的发病率87%，是最常见的卒中类型，呈高发病率、高致残率、高病死率、高复发率和高经济负担的五大特点[1-2]。尽早恢复梗死部位的血流灌注和实现早期血管再通可减少病死率，改善生存质量，且具有无创、简便、快捷、适应证广等优点，是最常用治疗手段，被各大指南推荐为首选方法[3]。研究[4-5]显示，ACI患者静脉溶栓的效果存在差异，部分患者即使时间窗内接受静脉溶栓也未能达到理想的血管再通效果，出现早期神经功能恶化，即静脉溶栓后病情加重或死亡。早期神经功能恶化增加致死率和致残率，严重影响患者预后，除溶栓剂因素外，患者自身因素及合并疾病均可能对溶栓效果造成影响[6]。脑萎缩(brain atrophy，BA)是各种原因引起的脑组织结构体积缩小且质量减轻，影像学表现为脑回变平、脑沟增宽增深，可分为与年龄相关的生理性脑萎缩和继发于脑外伤、感染、脑缺血等疾病的病理性脑萎缩[7]。既往研究[8]显示，缺血性梗死的程度，特别是早期弥散加权成像(DWI)测量的病灶体积对ACI预后具有预测作用，但缺血性水肿的占位效应不仅取决于病变大小，还取决于颅内容积储备，而颅内容积储备受BA影响，中重度BA可保护缺血性脑卒中向恶性大脑中动脉梗死发展，以脑脊液占位为代表的颅内容积(cranial volume，CV)储备增加，可减轻ACI占位效应导致的早期神经功能恶化[8]。同时有研究[9]显示，颈内动脉或大脑中动脉急性闭塞等恶性梗死可危及生命，梗死体积、进展速度及相关的脑水肿可预测恶性梗死，BA对ACI恶性水肿具有保护作用。但上述研究均为国外报道且纳入的研究对象为所有ACI患者。静脉溶栓可迅速开通闭塞的血管，挽救缺血半暗带，降低病死率和致残率，是治疗ACI的有效方式，广泛用于临床，目前较少见BA对ACI患者静脉溶栓后预后的影响。本研究选取2017-01—2018-08在解放军第985医院接受静脉溶栓治疗的严重ACI患者为研究对象，探讨BA对其预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017-01—2018-08在解放军第985医院接受静脉溶栓治疗的严重ACI患者为研究对象。纳入标准：(1)经影像学检查，符合ACI的诊断标准[10]；(2)发病时间≤4.5 h，入院后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥15分[11]；(3)排除有溶栓禁忌证[7]者，在我院行静脉溶栓治疗并有完整随访记录；(4)患者直系亲属对研究知情并签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾衰竭者；(2)既往有急性卒中(缺血性脑卒中或出血性脑卒中)史者；(3)恶性肿瘤患者；(4)存在溶栓禁忌证，无法完成溶栓治疗者；(5)拟纳入或已纳入其他临床研究者。共纳入患者127例，其中男72例，女55例；年龄61～81(71.83±5.92)岁。根据近期是否发生终点事件(72 h时NIHSS评分增加≥2分)将患者分为终点事件组(n=19)和非终点事件组(n=108)。

1.2研究方法收集患者的个人特征、ACI风险因素、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间等基线资料，所有患者接受重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗，剂量0.9 mg/kg，总剂量≤90 mg，首先静脉推注10%剂量，其余90%剂量在1 h内通过静脉缓慢滴注。24 h后颅脑CT检查未发现出血，实施抗凝和抗血小板治疗。采用72 h NIHSS评分评估近期疗效，以72 h时NIHSS评分增加≥2分作为近期终点事件。患者预后采用3个月时改良的Rankin量表(mRS)[12]评估，mRS≤2分定义为预后良好。所有患者采用1.5T磁共振成像仪(西门子)进行磁共振成像检查，均行弥散加权成像(DWI)、T2加权梯度回波、时间飞跃法磁共振血管造影检查。DWI参数：3或12方向，重复时间>6 000 ms，视野24 cm，矩阵128×128，切片厚度3或5 mm；T2加权梯度回波：重复时间498 ms，回声时间11 ms，翻转角度70°，视野172 cm，矩阵384×512，24个截面，截面厚度5 mm，层间距1 mm；时间飞跃法磁共振血管造影参数：重复时间35 ms，回波时间6.4 ms，翻转角度20°，矩阵160×512，视场230 mm，激发1。采用软件FSL直接测量BA，通过测量颅骨内表面并在切片间插入面积计算总CV，重复分割，调整阈值，为考虑颅骨变异性，以BV/CV作为相对脑容量[13]。

2 结果

2.1终点事件组和非终点事件组患者临床特征比较127例患者发生近期终点事件19例，发生率14.96%。终点事件组和非终点事件组患者年龄、糖尿病发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组BV/CV水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2不同预后患者临床特征比较127例患者3个月时mRS≤2分者51例，>2分者76例，预后良好率40.16%。mRS≤2分者和mRS>2分者年龄、基线血糖、高血压、糖尿病、近期终点事件差异有统计学意义(P<0.05)，BV/CV差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 终点事件组和非终点事件组患者临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of patients in end-event group and non-end-event group

表2 不同预后患者临床特征比较Table 2 Comparison of clinical characteristics of patients with different prognosis

3 讨论

研究[14]显示，脑组织对缺氧极为敏感，在脑部血流中断的情况下，每分钟有190万个细胞永久丧失功能，恢复脑灌注时间每滞后30 min，患者神经功能恢复率降低10%，尽快完成血管复通和恢复脑灌注是治疗ACI的最关键环节。rt-PA通过激活纤溶酶原成为纤溶酶而溶解血块，其半衰期仅为4～6 min，对身体凝血和各部分系统影响较小，对正常区域纤溶酶原不产生作用，进而继发性出血的概率较低。采用rt-PA溶栓是各国指南推荐的治疗ACI的有效方式[15]。目前的循证医学证据[16-17]证实，rt-PA静脉溶栓可溶解血栓，促进梗死血管再通，恢复脑血流灌注，挽救缺血半暗带，降低急性脑卒中致残率和致死率，改善远期预后。临床发现，不同患者对rt-PA静脉溶栓的反应不同，目前学者们对rt-PA静脉溶栓影响因素进行了广泛研究[18-19]。既往研究显示，年龄、体质量、基线NIHSS评分等多项指标与rt-PA后早期神经功能恶化相关，但较少见BA对rt-PA静脉溶栓疗效的报道。

年龄相关性脑萎缩过程是常见现象，40岁以后第三脑室、侧脑室、大脑半球裂、浅沟和基底池等逐步开始扩大，60岁以后侧脑室扩大最为明显，但脑萎缩程度呈明显个体差异[20]。ACI后离子稳态破坏和血脑屏障功能丧失可导缺血性脑水肿，进而诱发的脑组织移位和颅内压升高是导致ACI早期神经功能恶化和影响患者预后的重要原因[21]。BA可能通过给予缺血性水肿空间保护患者免受占位性大脑中动脉梗死的恶性过程，研究[22]显示，大面积梗死更容易导致年轻患者出现恶性脑水肿，因年轻患者缺乏年龄相关脑萎缩保护。一项基于CT的研究[23]显示，与年龄、入院时意识水平等参数比较，梗死体积与颅内容积储备的比值可更好地预测恶性水肿的发生，反映了与年龄相关的脑萎缩可保护老年患者减少免受恶性水肿的危害。基于半球栓塞的研究显示，BA是以大脑中动脉梗死为终点事件的保护性因素[13]。DEGUCHI等[14]研究显示，BA对心肌梗死具有保护性因素。LEE等[24]同时观察了BA与ACI患者功能恢复的相关性，其观察到在6个月时mRS<4分与BA显著相关。

ACI患者静脉溶栓近期结局的常用指标为24 h NIHSS评分变化，因本研究入组患者均为≥15分的严重ACI患者，考虑患者恶性水肿程度更为严重，本研究参考SIEGLER等建议，采用72 h NIHSS增加2点作为近期神经功能恶化的研究终点。本研究评估了BA对重症ACI患者rt-PA静脉溶栓结果的影响，研究显示，BA对ACI静脉溶栓患者的近期终点事件和预后均无明显影响。本研究结果与上述研究不一致，考虑与以下因素有关：(1)上述研究多从大面积梗死后致命性脑水肿角度观察到BA对颅内压升高的代偿性的保护作用，BA表现的脑容量损失和大脑结构体积缩小随年龄增加而加速，本研究中患者平均年龄高于其他研究[22，24]，年龄的差异可能是导致早期结果不同的原因；(2)相关研究并未对患者的治疗过程进行详细描述，患者血管再通的时间及针对水肿的综合性治疗措施未明确体现，治疗措施的差异可能影响研究结果；(3)BA对ACI患者并不能保证良好的功能结果，远期反而会影响因脑组织梗死引发神经功能缺损的修复能力[25]；(4)LEE等[24]的研究是以ACI患者发生心肌梗死和6个月时mRS<4分作为研究终点，本研究以72 h时NIHSS评分增加2分作为近期终点，以mRS≤2分作为预后判定指标，终点事件存在差异导致结果差异；(5)LEE等[24]的研究中患者的平均梗死体积达231 mL，远高于本研究，BA的存在导致以脑脊液为代表的CV储备增加，考虑BA对ACI患者的预后影响可能受梗死体积影响。

本研究局限性：(1)本研究为单中心研究，样本量较小，可能对研究结果有一定影响；(2)与既往研究比较，本研究患者基线梗死体积相对较小，而相关文献的研究终点为mRS<4分而不是≤2分，因此大梗死体积ACI患者静脉溶栓结局与BA的相关性需要进一步研究；(3)本研究采用FSL-FMRIB软件的BET模块测定脑和CV，精确测量需要毫米级切片，优先选择T1加权序列，但在脑卒中急诊的情况下常不能完成T1加权序列，多T2*梯度回波序列，厚度为5 mm，可能影响脑分割效果。