酪氨酸羟化酶缺乏症致多巴反应性肌张力不全1例

(1 青岛大学附属医院儿科，山东 青岛 266003； 2 济宁市第一人民医院； 3 淄博市妇幼保健院)

患儿，男，7个月，因“抬头不稳3月余”来院。患儿3月龄可抬头，稳定性欠佳，肘部支撑可，发作性震颤。近1月来，患儿自主活动减少，抬头不稳较前明显，翻身次数减少，四肢震颤较前明显，活动后易疲乏。体格检查：意识清，眼神交流可，前囟1 cm×1 cm大小，张力不高。双侧膝腱反射阳性，双侧巴氏征阳性，四肢肌张力高，余未见明异常。辅助检查：血尿便常规、生化全套、甲状腺功能、乳酸、血浆氨、同型半胱氨酸、血清铜蓝蛋白均未见异常。颅脑MR平扫示双侧侧脑室饱满。遗传学测序结果：患儿TH基因存在复合杂合核苷酸变异：c.1451G>T(来自父亲)；c.698G>A(来自母亲)(图1)。诊断依据及治疗：该患儿为复合杂合突变发病，父母单杂合不发病，符合常染色体隐性遗传方式，且发病年龄早，同时合并肌张力障碍、锥体外系症状、震颤等临床表现。根据以上临床表现与基因测序结果，该患儿明确诊断为酪氨酸羟化酶缺乏症(THD)。治疗上给予口服左旋多巴(L-DOPA)，初治剂量为2.5 mg/(kg·d)，1周后加量至5 mg/(kg·d)。1周后随访患儿运动较前进步，抬头稳定，肢体震颤等锥体外系症状较前减轻；1月后随访患儿能独坐；现患儿治疗2月，独坐稳，下肢肌张力正常，无异常震颤。继续进一步随访并对本病的长期预后进行观察。

图1 患儿及其父母TH基因杂合突变序列图谱

讨论TH是酪氨酸转化为多巴胺过程中的限速酶[1]，基因突变可造成TH合成受阻，从而导致多巴胺的合成障碍，引起广泛的神经功能异常，如运动减少、动作迟缓、肢体僵硬、肌张力障碍伴震颤等。TH基因(位于染色体11p15.5)突变，遗传方式为常染色体隐性遗传[2]。TH缺乏可致多巴反应性肌张力障碍，确诊需要进行基因检测，包括单基因检测、多个序列检测以及全外显子测序。本研究的患儿基因学报告示TH基因存在复合杂合核苷酸变异，致蛋白质功能受损，出现自主活动减少、肢体震颤等症状，均为致病性突变[3]。

THD的治疗选择是L-DOPA或其他多巴胺能药物，主要是多巴胺激动剂和单胺氧化酶抑制剂[4]，该疾病的治疗，特别是针对肌张力不全的患者采用低剂量L-DOPA大多数患者都有稳定和显著的效果[5]，有时甚至可以大幅度地改善神经状况。本患儿确诊为TH缺乏后，给予L-DOPA治疗有效。在随访期间，患者服用小剂量L-DOPA后震颤消失，运动较前进步，无不良反应发生。

综上，THD是一种遗传代谢病，临床少见但治疗方式明确，早期诊断和治疗可以使患者、家庭和整个社会的负担减轻。鉴于其罕见性及表型异质性，对于原因不明的肌张力不全，仅凭临床表现很难早期识别，尤其在婴幼儿期起病，表现为运动功能减退并伴有锥体外系受损者，应注意考虑THD的可能[6]。