增殖型糖尿病视网膜病变患者“肾功能不全”调查及与蛋白尿关系分析

黄明可，孟凡毅，侯立亭

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常见的两大微血管并发症，二者具有共同血管危险因素，包括糖尿病、高血压病、吸烟、肥胖；共同的发病机制包括炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍和微血管功能障碍。存在一个微血管并发症可能加重另一个微血管病变的发展[1]。2007年美国肾脏病基金会（National Kidney Foundation，NKF)指南荟萃研究指出[2]，在大量白蛋白尿患者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为67%～100%，阴性预测值为20%～84%，灵敏度为26%～85%，特异度为3%～100%。糖尿病视网膜病变被NKF/KDOQI指南及糖尿病肾病防治专家共识[3]作为2 型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一。El-Asrar 等[4]研究显示，患有糖尿病视网膜病变患者比未患视网膜病变的1 型糖尿病患者发生糖尿病肾病的风险高12倍。但是眼科医师对糖尿病性视网膜病变患者肾功能下降程度关注不足，目前尚无增殖型糖尿病性视网膜病变 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者肾功能变化的相关研究。本研究运用肾脏病膳食改良试验 （the Modification of Diet in RenaL Disease Study，MDRD） 公式对住院PDR 患者肾功能进行评估，以了解PDR 患者“肾功能不全”的患病情况及其与尿常规尿蛋白的关系，从而为眼科医师临床合理用药避免肾功能医源性损伤及了解采用尿常规蛋白尿评估肾功能的价值提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年5月—2018年5月在开封市中心医院开封眼病医院眼底外科住院的PDR 患者共230例，其中男101例，女129例，平均年龄为(59.0±9.0)岁，糖尿病平均病程为（12.2±7.5）年。以肾小球滤过率（glomerular filtration rate，eGFR）为观察指标，单位为ml/(min·1.73 m2)，分成3组，其中eGFR≥90 患者共60例，60≤eGFR＜90 患者共87例，eGFR＜60 患者共83例。

1.2 诊断标准

（1）诊断为2 型糖尿病或经非同日3 次静脉抽血测空腹血糖大于7.0mmol/L、随机血糖大于11.1mmol/L的眼科首诊患者；（2）经常规眼底检查、荧光血管造影、眼部B 超并玻璃体切除术中明确诊断为PDR。

1.3 纳入标准

（1）符合PDR 诊断标准[5]，即玻璃体积血、纤维血管组织增生、检查明确视网膜新生血管任意一项；（2）各项一般资料及血肌酐、尿常规等数据完整者；（3）患者知情同意。

1.4 排除标准

（1）合并糖尿病急性并发症；（2）1 型糖尿病患者；（3）伴有原发性肾脏疾病；（4）感染、肝功能异常；（5）使用糖皮质激素和其他影响血肌酐药物（如西咪替丁、雷尼替丁、甲氧苄胺嘧啶等）者。

1.5 观察指标和检查方法

1.5.1 一般情况采集 记录患者的年龄、性别、体质量（body mass index，BMI=体重/身高）、血压等。高血压病定义为静息状态下非同日3 次水银血压计测定读数的平均值。高血压病诊断标准为收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mm Hg。

1.5.2 血肌酐值、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）测定 所有患者空腹状态抽取静脉血，采用迪瑞CS-400B 全自动生化分析仪检测。

1.5.3 尿常规尿蛋白检查 排除24 h 内剧烈运动、感染、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压等影响因素，取清洁中段晨尿。尿常规分析检测使用迪瑞FUS-2000 全自动尿液分析仪分析。

1.5.4 问卷调查PDR 患者对糖尿病肾病及糖尿病微血管病变危险因素包括高血糖、高血压的知晓率，并计算肾功能不全的患病率、高血压、血糖达标率。所有患者均由眼科医师散瞳后眼底摄片，必要时行眼部B 超及FFA 检查辅助明确诊断为增殖型糖尿病视网膜病变。

1.5.5 肾小球滤过率 采用MDRD 公式[6]计算肾小球滤过率，eGFR=175×[血肌酐]-1.234×[年龄]-0.179×[女性0.79]所得。eGFR 分级 正常或升高组：eGFR≥90；轻度下降组：60≤eGFR＜90；“肾功能不全”组：eGFR＜60。

1.6 统计学方法

采用SPSS20.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间变量比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

3组患者的性别、BMI 间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肾功能轻度下降组患者年龄、病程显著低于“肾功能不全组”及肾功能正常组（P＜0.05）（表1）。

表1 PDR 患者年龄、性别、BMI、病程比较

2.2 血压、肌酐、尿素氮比较

3组患者的舒张压比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；“肾功能不全”组患者的HbA1c、收缩压显著高于肾功能轻度下降组 （t=-2.605，P=0.020、t=-3.005，P=0.003）及肾功能正常组（t=-2.115，P=0.036、t=-2.595，P=0.010）；随着肾功能下降，患者肌酐、尿素氮及eGFR 控制更差，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 知晓率、患病率、达标率调查及比较

PDR 患者HbA1c 达标率为38.69%，高血糖作为糖尿病性肾病的危险因素知晓率为17.39%。高血压作为糖尿病性肾病、PDR 的危险因素知晓率分别为15.65%、8.26%。高血压患病率为85.22%，知晓率为44.35%，达标率为26.52%，其中eGFR＜60 患者高血压患病率92.77%，知晓率57.83%，达标率21.68%。伴高血压的PDR 患者的“肾功能不全”的患病率高于正常血压组(39.29% VS 17.65%，χ2=5.88，P=0.01)（表3）。

2.4 预估肾小球滤过率

糖尿病肾病知晓率4.35%(10例)，eGFR 范围（37.33～4.1），其中8例为终末期肾病透析患者。eGFR≥90、60≤eGFR＜90、＜60 的患者分别为60例（26.09%）、87例（37.83%）、83例（36.09%），其中尿蛋白阳性组“肾功能不全”患病率明显高于尿蛋白阴性组（50.86%VS 21.05%，χ2=22.15，P=0.00）。研究人群中年龄＜50、50～60、60～70、≥70岁不同年龄组的“肾功能不全”的患病率分别16.58%、34.41%、35.00%、80.05%，随着年龄的增加，“肾功能不全”的患病率逐渐上升（P=0.00)。

2.5 尿常规蛋白尿

尿常规蛋白尿阳性患者占50.43%（116/230），eGFR≥90、60≤eGFR＜90、＜60 的患者尿蛋白阳性分别为25.00%（15/60）、48.28%（42/87）、71.08%（59/83）（表3），蛋白尿阳性患者“肾功能不全”的患病率为50.86%显著高于蛋白尿阴性组的21.05%（χ2=27.27，P=0.00），且随着蛋白尿程度越重，患者“肾功能不全”的比例越高（表4），但蛋白尿严重程度与eGFR 无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

糖尿病微血管并发症中以糖尿病肾病的危害最为严重，eGFR 下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期研究显示[7]，轻度的eGFR 下降即可增加心血管疾病风险，且eGFR 异常是糖尿病视网膜病变发生、发展的独立危险因素[8]。随着肾功能下降可使糖尿病视网膜病变风险增加[9]。既往研究显示，eGFR ＜60 患者糖尿病视网膜病变发生风险较eGFR＞60 患者增加2 倍[10]。本研究结果显示，PDR 患者对糖尿病肾病的知晓率低，对其危险因素血糖、血压知晓率、达标率均低，血糖、血压控制不达标，势必促进糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病加速发展。龚伟[11]等根据MDRD 公式对住院2 型糖尿病患者研究发现，9.4%患者出现“肾功能不全”，而本研究结果显示，PDR 患者“肾功能不全”患病率高达36.1%，且糖尿病肾病知晓率低，一经发现病情往往较重，部分已达终末肾病期，需行透析治疗，控制病情难度更大，花费更高。尽管PDR 严重程度与HbA1c 无显著相关性，但随着PDR 加重，患者eGFR 有下降趋势；而合并牵拉性视网膜脱离的PDR 患者HbA1c 显著低于单纯玻璃体积血组及合并纤维增殖膜组，考虑可能与患者肾功能下降及随着病情加重患者逐步加强血糖控制有关。为了延缓糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等糖尿病并发症发生风险，降低其对个人及家庭造成的不良影响，应加强糖尿病视网膜病变患者宣教及肾功能评价，及时发现肾功能异常并及时转诊治疗。

表2 PDR 患者不同肾功能状态组的临床特征比较（n=230例）

表3 PDR 患者不同肾功能状态组的临床特征比较[例数（%）]

表4 不同程度蛋白尿肾小球滤过率及肾功能不全变化

本研究结果显示“肾功能不全”组患者血糖控制更差，HbA1c 更高。“肾功能不全”组患者平均收缩压显著高于对照组，伴有高血压病的PDR 患者的“肾功能不全”的患病率显著高于正常血压组。我国2 型糖尿病患者中，合并高血压病的比例为31.9%[12]，本研究显示，PDR 患者高血压患病率为85.2%；慢性肾病患者中高血压的患病率高达80.22%[13]，本研究显eGFR＜60 患者高血压患病率达92.77%，PDR 患者高血压患病率明显升高，且知晓率、达标率低，其中“肾功能不全”患者高血压患病率更高，且知晓率、达标率均更低。严格血压控制血压可延缓肾病进展[14]。异常升高的收缩压不仅加重了肾小球“高压力、高灌注、高滤过”状态，对心脑血管病的作用具有极大的危险性，两者之间形成恶性循环。临床工作中应高度关注高血糖、高血压等糖尿病并发症危险因素，以其缓解并发症进展，做好糖尿病三级预防。

尿白蛋白量是影响糖尿病肾病患者预后的可逆转的危险因素[15]；微量白蛋白尿是糖尿病人群心血管疾病的发病率和病死率增加的独立危险因素[16]，对糖尿病患者肾功能下降和心血管事件发生有预测价值，控制尿白蛋白有助于延缓糖尿病肾病进程的结果[17]。对眼科就诊的糖尿病患者进行尿常规蛋白尿定性检查对初筛糖尿病肾病具有一定意义。本研究结果显示PDR 患者尿常规蛋白尿阳性患者占50.86%，蛋白尿阳性患者“肾功能不全”的患病率更高，“但尿蛋白阴性患者中亦有较高比例为“肾功能不全”（21.05%）”这与曾慧娟[18]等研究结果基本一致，且其研究结果显示，蛋白尿定量检查阳性率明显高于定性检查，这提示单纯尿常规定性检查有较多蛋白尿阳性患者漏诊，不利于糖尿病肾病的早期发现，早期治疗。建议对眼科就诊患者进行尿微量白蛋白检测，以提高慢性肾病诊断阳性率，可以更早关注早期肾病。同时应该注意临床上尿白蛋白正常的糖尿病患者“肾功能不全”并非少见，一项对3893例2 型糖尿病合并肾损害患者的调查显示[19]，尿白蛋白正常的肾损伤已成为“肾功能不全”的主要形式。因此，糖尿病患者除筛查尿常规外，还要结合对尿微量白蛋白、eGFR 等指标进行评估，以期及早发现糖尿病肾病。

糖尿病肾病在PDR 患者中较为常见，一经发现已非常严重，但是本研究并无纳入眼科临床工作中更大比例的非增殖型糖尿病视网膜病变患者，目前其肾功能情况尚无相关研究可供参考。同时本研究对糖尿病微血管病变危险因素纳入不够全面，吸烟、体重、血脂异常等危险因素同样需要引起眼科医师高度关注，这有待后续研究纳入更多病例，更加全面的指标进一步分析。