基于文献研究的中医药治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的用药规律分析

熊彩华 马媛虹 曾燕鹏 陈一凡 孔煜荣 邹乔 李雁

急性肺损伤(acute lung injury ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由各种肺内肺外原因导致的进行性呼吸困难和顽固性低氧血症。在全球范围内，ARDS患者约占ICU住院患者的10%[1]，病死率持续超过40%[2]。ARDS病死率极高，目前仍缺少有效的治疗手段，严重威胁重症患者的生存质量，加重经济负担甚至影响其生命[3]。研究表明，加用中医药能够降低ALI/ARDS病死率[4]。因不同地域或流派的医家对ALI/ARDS的认识不完全一致，因此在用药方面也不尽相同。本文以近30年来中医药治疗ALI/ARDS的相关文献为研究对象，运用关联规则和聚类分析法对其用药进行挖掘研究，总结现代医家治疗本病的临床用药规律，为临床治疗本病提供一定的借鉴和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索来自于中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wan Fang)、维普网(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中西医结合治疗ALI/ARDS的临床文献资料。检索得到中国知网文献742条，万方数据知识服务平台文献692条、维普网文献648条、中国生物医学文献数据库1431条。

1.2 检索策略

以关键词“急性呼吸窘迫综合征”“急性肺损伤”“ALI”“ARDS”，全文“中医”“中药”“中西医结合”进行检索。检索时间为各数据库建库至2019年12月。

1.3 纳入标准

中西医治疗ALI/ARDS临床研究文献，临床观察或者临床随机对照试验，在对照组西医治疗基础上加用中药复方治疗；纳入的文献研究结果提示中西医结合治疗效果明确有效(差异具有统计学意义)。

1.4 排除标准

无明确中医药复方组成或仅公布部分组成；以中成药或单药治疗；中药非内服治疗或结合针灸、灌肠、外敷等中医药治疗方法；动物实验、综述、理论论述、经验总结或医案类；一搞多投或属同一研究从多个角度发表的文献，取其中药物组成完整的一篇，其余不计；其他少数民族医药，如藏族医药。

1.5 中药名称术语规范

由于中药药名描述的多样性，首先需要对中药药名进行规范。根据新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》和《中华人民共和国药典》2015年版进行药物名称的统一规范化处理，如生地、生地黄统一称为地黄，炙甘草、生甘草统一为甘草，生军、生大黄统一称为大黄。

1.6 资料处理与数据分析

对符合要求的文献进行整理，应用Excel表格建立数据库，将文献名，方剂名称及各方的药物组成逐条录入数据库，随证加减的中药不予录入。录入后进行原文与数据库逐一校对以确保提取与录入过程无遗漏和错误。最后由双人进行数据源审核，确保数据的准确性。将Excel数据库导入古今医案云平台V2.1建立治疗ALI/ARDS中药数据库。对数据进行方药频次统计、中药属性分析、常用药对统计等描述性分析，运用关联规则进行中药配伍分析，运用复杂网络进行核心药物组合分析，对使用频次较高的中药应用欧式距离类型、最长距离法进行聚类分析。

2 结果

2.1 常用方剂使用情况

对纳入的87篇文献进行统计，结果见表1。可见共使用方剂90次，对方剂进行频次统计，其中使用频次≥3的方剂共9个。

表1 中药治疗ALI/ARDS的高频方剂(频次≥3)

2.2 药物频次

对87篇文献中涉及的中药进行频次统计，结果见表2。用药频次682次，使用中药107味。其中使用频次≥10的中药共有22味。

表2 中药治疗ALI/ARDS高频用药(频次≥10)

2.3 药物归经

对文献中涉及的全部中药进行归经统计，结果见表3。可见中药治疗ALI/ARDS的用药多归肺经，其次是胃经、脾经。

表3 中药治疗ALI/ARDS药物归经频次

2.4 药物四气统计

对涉及的全部中药进行四气统计分析，结果见表4。可见中药治疗ALI/ARDS的用药以寒性药最多，其次是温性和平性药物。

表4 中药治疗ALI/ARDS药物四气频次

2.5 药物五味统计

对涉及的全部中药进行五味统计分析，结果见表5。可见中药治疗ALI/ARDS的中药五味以苦味药物最多，其次是辛味和甘味药物。

表5 中药治疗ALI/ARDS药物五味频次

2.6 药对分析

对文献中涉及的中药药对进行分析，取同现频次≥15的药对，结果见表6。可见苦杏仁、大黄同现频次最高，其次是葶苈子、大黄。

表6 中药治疗ALI/ARDS中药药对(同现频次≥15)

2.7 药物关联分析

将文献中涉及的方剂进行药物关联分析，置信度表示前者出现时，后者出现的概率；支持度表示两者同时出现的概率。如大黄-芒硝置信度为0.75，表示大黄出现时，芒硝出现概率为75%；大黄-芒硝的支持度为0.50，表示大黄和芒硝同时出现的概率为50%。设置置信度≥0.80，且支持度≥0.15为条件进行筛选，共得到12条药物的关联组合(见表7)。

2.8 复杂网络分析

利用古今医案云平台医案数据分析挖掘模块的多维分析功能，对文献涉及的药物进行复杂网络图分析，设置边权重为30，得到文献中中医药治疗ALI/ARDS的核心方药组成：大黄、芒硝、枳实、厚朴、苦杏仁、葶苈子、石膏。

2.9 聚类分析

将文献中频次≥10次的22味中药进行欧式、最长距离聚类分析，以横向聚类图进行展示，见图1。通过聚类分析得出6个聚类方。第1类：大黄；第2类：甘草、附子、麻黄、干姜；第3类：葶苈子、苦杏仁、石膏、瓜蒌皮；第4类：黄芩、栀子、瓜蒌、半夏、五味子；第5类：芒硝、枳实、厚朴；第6类：黄芪、桃仁、赤芍、当归、地黄。

表7 文献中治疗ALI/ARDS的中药处方药物关联分析

3 讨论

ALI/ARDS在传统医学记载中虽无明确记载，但根据其临床表现，发病机制，可归属于“暴喘”。本病的病因病机复杂，病位在肺，发病表现为突发呼吸急促和窘迫，鼻翼煽动，甚至张口抬肩，口唇和爪甲青紫，大汗淋漓。暴喘之名最早见于华佗《中藏经》“不病而暴喘促者死”，体现暴喘之凶险。历代医家对暴喘皆有所阐述， 《丹溪手镜·喘》有云“喘，肺主也，谓气逆而上行，息数、气急、张口、抬肩、摇身、滚肚”。《太平圣惠方》言“夫肺者，通行脏腑之气，以荣华于经络也，若肺虚不足，为邪所乘，则气道不利，诸脏之气，上冲胸中，壅滞不通，故令上气喘急也”。杨仁斋在《直指方》中云“惟夫邪气伏藏，痰涎浮涌，呼不得呼，吸不得吸，于是上气促急，填塞肺脘，激动争鸣，如鼎之沸，而喘之形状具矣”。

图1 中医药治疗ALI/ARDS高频药物层次聚类分析图

经统计，在107味治疗ALI/ARDS的中药中，大黄使用频次最高，其次为甘草、葶苈子、苦杏仁。大黄其味苦、性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，主泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄。中药大黄主要有效成分为大黄素，有研究表明大黄素对ALI保护作用主要与抑制炎症反应、调节肺水代谢、抗氧化作用、调节肺表面物质相关蛋白等相关[5]。现代药理研究表明大黄素可下调VEGF和NF-κβ表达、降低血清中的炎性介质IL-6、IL-17水平从而缓解肺水肿和肺损伤程度[6-7]。甘草性甘平，药性和缓，与寒热各类药物同用，能缓和烈性或减轻毒副作用，有调和诸药之功，故在中药频次统计中，甘草的使用频率较高。葶苈子其味辛、苦、性大寒，归肺、膀胱经，主泻肺平喘、行水消肿。现代药理研究显示葶苈子水提液可能通过上调APQ5蛋白表达来改善急性肺损伤[8]。史佩玉等[9]通过网络药理学方法分析葶苈子中的有效化合物可能通PI3K/Akt信号通路、TNF-α信号通路等作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶标蛋白,进而发挥泻肺平喘、利水消肿的功效。苦杏仁其味苦、性微温，有小毒，归肺、大肠经，主降气止咳平喘，润肠通便。现代药理研究显示苦杏仁的有效成分苦杏仁苷对哮喘小鼠气道炎症产生明显的抑制作用[10]。苦杏仁苷能产生微量的氢氰酸对呼吸中枢产生抑制作用,使呼吸运动趋于平缓，从而起到镇咳平喘的作用[11]。

药物四气五味分析结果显示药物四气以温、寒、平为主，药物五味以苦、辛、甘为主。ALI/ARDS发病是由肺失宣降、肺气上逆或肾不纳气所致[12]。病机关键在于痰、热、毒、瘀、水(湿)、虚几个方面，中医在治疗ALI/ARDS主要从清热解毒、泻肺通腑、化瘀利水、益气补虚等方面施治。寒性药物大多数为性寒而非大寒之品，取其苦寒泻下、清热解毒之功，温性药物具有温通、温阳等方面，在ALI/ARDS后期脏腑虚损，用温性药物以温里、回阳救逆，平性药物多能利水，现代药理研究发现平性药物具有抗菌、消炎作用[13]。苦能泄、能燥、能坚，以降气平喘，泻下以攻逐水饮，辛能散、能行之性以宣肺散邪、助其他药物直达病所，甘能补、能和、能调和药性。治疗ALI/ARDS的中药主入肺、胃、脾经，ALI/ARDS病位在肺，久病可累计脾胃，常用药物归经与其病位相符合。

在药对分析中，同现频次≥10的药对有8组，使用频次最高的为苦杏仁与大黄，其次是葶苈子与大黄。中医学认为肺与大肠相表里，肺失宣降则大肠传导失常，ALI/ARDS患者临床上表现喘憋、呼吸困难等症状外，常伴有肠鸣音减弱、腹胀等腑气不通症状，故常肺与大肠同治。苦杏仁能降泄上逆之肺气，又兼宣发壅闭之肺气，大黄气味重浊，直降下行，走而不守，二者配伍，达到泻肺平喘，通腑泻热之效。二者为宣白承气汤基本药物组成，临床研究表明，在西医常规治疗基础上加用宣白承气汤可使ALI/ARDS患者的IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子指标改善明显[14-15]。动物实验表明宣白承气汤能减轻内毒素致ALI大鼠肺组织损伤,对肺损伤有保护作用，其机制可能与其能降低内毒素致ALI大鼠MD-2mRNA、MyD88蛋白及其mRNA的表达有关[16]。葶苈子专泻肺之实而下气定喘，与大黄配伍亦可达泻肺平喘，通腑泻热之效。在关联分析中，大黄、石膏→苦杏仁，瓜蒌皮→大黄，干姜→大黄这几个药对置信度为1，关联度最强，表示在ALI/ARDS组方中，前药和后药必会同时使用。干姜与大黄同用是基于数据挖掘得出的强关联性药物，对于今后中医药治疗ALI/ARDS临床用药有一定的参考作用。置信度大于0.9关联性较强的药物属于泻下药、止咳平喘药、清热药、理气药或化湿药，与常用高频药物的功效分类基本一致。

通过复杂网络分析发现，中西医结合治疗ALI/ARDS核心处方为大承气汤和宣白承气汤加减而成，主要功效是峻下热结、清肺定喘、泻热通腑。大承气汤源于《伤寒论》，用于治疗阳明腑实证，现代医家用其治疗脓毒症、急性胰腺炎、肠梗阻等疾病取得了较好的疗效[17]。宣白承气汤源于《温病条辨》，能清肺定喘、泻热通便，用于治疗阳明温病，下之不通，喘促不宁，痰涎壅滞者。现代医家用其治疗重症肺炎、ARDS取得了较好的临床疗效[18-19]。

对频率≥10的22味高频药物进行无监督的熵层次聚类，发现高频中药可以聚为6类。第1类为单药大黄，第2类为麻黄附子甘草汤基本组成药物，第3类及第5类为承气汤类方基本组成药物，第4类和第6类为新组合方药，此2首方药不同于文献中录入的方药，新方1重在清热平喘，适用于ALI/ARDS火热壅肺型，新方2重在补气活血，适用于ALI/ARDS气虚血瘀型。两个新组方是根据中医药治疗ALI/ARDS文献中方药分析得出，可能具有应用价值。

本研究利用“古今医案云平台系统”(V2.1)对已经发表的中药治疗ALI/ARDS临床文献进行统计分析，发现中医药治疗ALI/ARDS多用泻下、化痰止咳平喘、清热之药，多为寒性、温性、平性、苦味、辛味、甘味、归肺经、脾经、胃经的药物；初步揭示了中医药治疗ALI/ARDS的用药规律，以期能为临床实践用药提供参考。