疏肝健脾汤治疗原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证45例

陈桂荣 董青阳 周浩

胆汁性肝硬化是由胆汁淤积或胆道阻塞引起的肝脏免疫性病变，肝脏呈进行性损伤。目前胆汁性肝硬化的发病原因与病毒、感染、酒精、自身免疫等因素有关[1]。熊去氧胆酸片是西医治疗胆汁性肝硬化的首选药物，能有效减轻胆汁淤积作用，但疗效较长，停药后病情易反复，临床运用受到限制[2]。肝郁脾虚证是胆汁性肝硬化主要的证候之一，患者长期情志不悦、饮食不节等导致肝气郁结，肝郁乘脾，脾失运化，水湿内停，气滞血瘀，中医当以疏肝解郁，健脾益气，燥湿利水为主要治疗原则[3]。本研究对45例原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者在常规治疗的基础上，给予疏肝健脾汤治疗，探讨其临床疗效。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

将淮北市人民医院中医内科在2018年1月至2019年7月收治的90例原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者作为本实验对象。根据随机数字表法分为治疗组45例，对照组45例。治疗组男性17例，女性28例，年龄23～58岁，平均(39.74±6.25)岁，病程0.5～8年，平均(4.98±0.76)年。对照组男性19例，女性26例，年龄21～56岁，平均(39.50±6.38)岁，病程0.6～8年，平均(4.75±0.80)年。两组患者男女比、年龄、病程等资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

(1)符合《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》中相关诊断标准[4]；(2)符合《中药新药临床研究指导原则》中肝郁脾虚证的诊断标准[5]，包括黄疸、胸胁胀痛、皮肤瘙痒、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力、舌淡苔白，脉缓；(3)良好依从性，遵医嘱进行治疗；(4)患者自愿签订知情同意书。

1.3 排除标准

(1)心、肺、肾、骨髓等严重原发病者；(2)对所用的治疗药物过敏者；(3)参与其他研究，或近1个月内进行相关治疗者；(4)肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等其他并发症者；(5)肿瘤、胆囊炎、胰腺炎、总胆管狭窄引起的胆汁淤积者；(6)肝硬化失代偿期者；(7)伴有其他急慢性感染或器质性病变者；(8)精神异常，无法正常交流沟通的患者。

1.4 治疗方法

对照组：口服熊去氧胆酸片(武汉普元药业有限责任公司，规格：250 mg，生产批号：20171108，20181024)，每日3次，每次250 mg，连续治疗6个月。治疗组：在对照组基础上，给予疏肝健脾汤治疗，处方：柴胡15 g、黄芪30 g、茯苓30 g、白芍15 g、郁金20 g、枳壳10 g、白术10 g、当归15 g、川牛膝10 g、金钱草10 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g，随症加减，皮肤瘙痒甚者，加地肤子20 g、白鲜皮15 g；口干者，加麦冬10 g、沙参15 g；关节屈伸不利者，加乌梢蛇10 g、伸筋草15 g、桑枝20 g；尿黄者，加通草15 g、金钱草15 g、车前草15 g。水煎剂，每日1剂，药液300 mL，早晚2次服用。连续治疗6个月。

1.5 观察指标

参考《中药新药临床研究指导原则》中医症状量化评分标准[5]，对本研究患者的主要症状(黄疸、胸胁胀痛、皮肤瘙痒、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力)进行评分，根据严重程度分别记为0分(无)、2分(轻)、4分(中)、6分(重)，各症状评分的总和为证候积分。拟定：(1)显效，症状完全消失，肝功能指标恢复正常，证候积分降低≥70%；(2)有效，症状好转，肝功能指标降低≥30%，证候积分降低≥30%；(3)无效，症状好转，肝功能指标降低<30%，证候积分降低<30%。

对患者治疗前后进行血常规和肝功能检测，记录肝功能指标碱性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase， AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)的水平。

采集患者空腹肘正中静脉血5 mL，运用酶联免疫吸附法测定血清中基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制剂1(tissue inhibitor of metalloprotein-ase，TIMP-1)的水平。运用化学发光法测定血清透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层粘连蛋白(laminin，LN)的水平。

运用超声诊断仪测定肝门静脉的内径和脾厚度，同时运用瞬时弹性成像检测仪测定肝弹力硬度，测定数据均连续检测5次，取最后平均值。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者总有效率比较

治疗组在治疗后的总有效率比对照组高(P<0.05)。见表1。

表1 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者总有效率比较

注： 与对照组对比，aP<0.05。

2.2 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者证候积分比较

与治疗前相比，两组治疗后的证候积分明显降低，且治疗组降低的更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者的证候积分比较

注： 与治疗前对比，aP<0.05；与对照组对比，bP<0.05。

2.3 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者肝功能比较

两组患者在治疗前的ALP、TBIL、AST、ALT无明显差异(P>0.05)；两组治疗后的ALP、TBIL、AST、ALT明显低于治疗前(P<0.05)，治疗组治疗后的ALP、TBIL、AST、ALT比对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者纤维化指标比较

治疗前，两组的MMP-9、TIMP-1、HA、LN无明显差异(P>0.05)；两组治疗后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN明显低于治疗前，且治疗组治疗后的上述指标比对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者ALP、TBIL、AST、ALT比较

注： 与治疗前对比，aP<0.05；与对照组对比，bP<0.05。

表4 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者的MMP-9、TIMP-1、HA、LN比较

注： 与治疗前对比，aP<0.05；与对照组对比，bP<0.05。

2.5 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者影像学比较

两组患者在治疗前的肝门静脉内径、脾厚度、肝弹力硬度对比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后的肝门静脉内径、脾厚度、肝弹力硬度均明显降低(P<0.05)，治疗组治疗后的肝门静脉内径、脾厚度、肝弹力硬度比对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者的肝门静脉内径、脾厚度、肝弹力硬度

注： 与治疗前对比，aP<0.05；与对照组对比，bP<0.05。

3 讨论

胆汁性肝硬化属于自身免疫性病变，在多种原因下机体的淋巴细胞被大量激活，对自身胆管进行免疫攻击，胆道发生严重炎症反应，逐渐引起病情的发展[6]。胆汁性肝硬化的早期无明显症状，仅有间歇性皮肤瘙痒或疲乏，随着胆汁淤积加重逐渐出现黄疸，若不及时给予有效的救治，可发展为肝功能衰竭，甚至导致死亡[7]。

中医认为，胆汁性肝硬化属于“黄疸”“胁痛”“虚劳”等范畴，其主要病机为患者先天禀赋不足、饮食不节、劳倦过度等，导致脾胃虚弱，脾失健运，水谷精微输布不利，湿浊内生，滞于肝胆脾胃，肝失疏泄，肝气郁结，导致排泄不畅，肝郁乘脾，脾虚日久，发为此症[8]。本研究选用疏肝健脾汤治疗，方中柴胡疏肝解郁；黄芪健脾益气，固表卫外；白术健脾益气，燥湿利水；白芍柔肝养血、平肝潜阳、止痛；郁金行气解郁，清心凉血，利胆退黄，活血止痛；枳壳宽中理气，消肿行滞；当归活血补血，通经止痛；川牛膝利尿通淋、通经祛瘀；金钱草清肝利胆，除湿热，退黄疸；白花蛇舌草能清热解毒，通淋利湿；甘草能缓急止痛、和中益气，调和诸药。全方共同发挥疏肝解郁，健脾益气，燥湿利水等功效[9]。治疗组的中医疗效比对照组高，证候积分和ALP、TBIL、AST、ALT降低程度优于对照组。结果表明，疏肝健脾汤可进一步提高原发性胆汁性肝硬化肝郁脾虚证患者的疗效，减轻临床症状，改善肝功能。

肝纤维化是胆汁性肝硬化的重要病理反应，多种细胞因子和活性物质参与纤维化的进程[10]。本研究结果发现，治疗组治疗后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN、肝门静脉内径、脾厚度、肝弹力硬度比对照组低。MMP-9是细胞外基质的重要降解蛋白酶，能有效促进基底膜降解，改变细胞膜通透性，促进TGF-β1的分泌，加快纤维化的进程[11]。TIMP-1是基质金属蛋白酶的特异性抑制剂，能有效减轻细胞外基质降解，与MMP-9的水平呈正相关[12]。LN是细胞黏附于基质的介质，可调节细胞的生长，其水平与肝纤维化活动程度、肝门静脉压力成正比，可反映胆汁性肝硬化的病情严重程度[13]。HA是细胞外基质的主要组成部分，可促进细胞增殖，是肝纤维化、肝硬变的敏感标准指标[14]。结果表明疏肝健脾汤可有效延缓原发性胆汁性肝硬化患者肝纤维化进程，减轻肝硬化程度，此可能是其改善肝功能和发挥疗效的作用机制，有待进一步研究探讨。