基于PPK研究的癫痫患儿奥卡西平药动学参数分析

李惟滔，王鸣璐，陶玉瑛，赵明明，肇丽梅

0 引言

奥卡西平(Oxcarbazepine，OXC)为第2代抗癫痫药物，是卡马西平的10-酮类衍生物，主要通过其羟基化衍生物(Monohydroxycarbamazepine，MHD)发挥药理作用，临床用于成人和儿童癫痫部分发作的单药或添加治疗[1]。OXC常见不良反应多与给药剂量相关[2]。关于儿童癫痫患者奥卡西平群体药代动力学(PPK)研究已有多项报道[3-13]，但不同研究间存在差异。本文综述了儿童癫痫患者OXC PPK研究中纳入的协变量，最终模型及药动学参数信息，探讨影响癫痫患儿OXC PPK研究参数的因素，以期为OXC个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 通过计算机检索CNKI、万方、维普、EMBASE和PubMed等中英文文献数据库，收集国内外公开发表的OXC的PPK研究，检索年限为2000年1月至2019年2月。通过检索关键词或其同义词完成文献检索。中文检索词为“奥卡西平”、“10-羟基卡马西平”、“群体”、“药动学”、“非线性混合效应模型”。英文检索词为“Oxcarbazepine”、“10-hydroxycarbazepine”、“Population”、“Pharmacokinetics”、“Nonlinear mixed effect”和“NONMEM”等。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 根据以下标准纳入文献：①研究对象：0～18岁儿童癫痫患者；②研究药物：以OXC作为治疗药物；③研究类型：OXC的前瞻性或回顾性PPK研究；④研究方法采用非线性混合效应模型；⑤报道药动学参数群体典型值；⑥以中文或英文形式在国内外期刊上公开发表。

1.2.2 排除标准 排除以下文献类型：①对已发表的模型进行验证或应用；②采用除非线性混合效应模型以外的其他研究方法；③系统评价或Meta分析等综述类文章；④以其他语言形式发表。

1.3 数据提取 提取纳入分析研究的以下信息：①研究的基本信息(如研究的类型、患者人数、血药浓度样本数、给药方案等)；②群体特征信息(如患者的年龄和体重均值及范围、性别、合并用药等)；③群体药动学研究相关信息(如纳入分析的协变量、采用的模型、协变量的筛选方法、个体间变异和残差变异、最终模型及影响群体药动学参数的协变量、模型的验证方法等)。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过计算机检索CNKI、万方、维普、EMBASE和PubMed等数据库和手工补充查找文献，共获得364篇研究，排除无关文献后，共获得18篇文献进行全文阅读并复筛。根据纳入排除标准，7篇研究因为以下原因被剔除：①3篇研究对象不包含儿童癫痫患者(1篇为动物研究，2篇为成人研究)；②2篇文章为非公开发表在期刊的研究；③2篇研究对既往发表的群体药动学模型进行验证或应用。最终纳入11篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究在2003-2019年发表，各研究的基本特征信息见表1。所有研究基于癫痫患者的血药浓度数据构建群体药动学模型，多采用稳态谷浓度数据，仅3项研究纳入了稳态峰浓度[11-13]。8项研究使用治疗药物监测数据[4-7,9,11-13]，2项研究数据来源于临床试验[3,8]，1项研究为药动学研究数据[10]。81.2%PPK研究采用高效液相色谱法(HPLC)测定OXC活性代谢物MHD血药浓度，2项研究分别使用液相色谱-质谱法(LC-MS)或酶增强免疫测定技术(EMIT)进行检测[8,11]。

2.3 群体药动学模型

2.3.1 模型构建 所纳入的研究主要通过协变量的分析、模型构建和验证，考察OXC活性代谢物MHD的群体药动学参数变化，定量分析个体间变异和残差变异，获得对MHD群体药动学参数清除率(CL)和表观分布容积(Vd)有显著影响的协变量。除1项研究报道采用二室模型外[10]，其余研究采用一室模型构建药动学模型。个体间变异采用指数模型，残差变异采用比例和(或)加和的混合效应模型。7项研究采用内部验证法(如自举法、可视化预测检验等)评价最终模型的稳定性和预测性能，仅4项研究同时采用了外部验证法[3-4,7,9]。除3项研究使用Phoenix NLME软件进行模型构建和数据分析[5-6,9]，其余研究均使用NONMEM软件。

表1 纳入研究基本信息

表2 儿童癫痫患者OXC群体药动学参数信息

注：RSE%：相对标准误%，CV%：变异系数，IIVCL：清除率个体间变异，IIVVd：表观分布容积个体间变异，IIVKa：吸收速率常数个体间变异

2.3.2 OXC群体药动学参数信息 各研究的OXC药动学参数信息见表2。在已发表的PPK研究中，药动学参数群体典型值存在差异且有不同程度的变异。在构建的一级吸收和消除的一室模型中，Ka群体典型值为0.645～0.83/h，个体间变异为8.27%～39.82%；Vd群体典型值为11.33～177 L，个体间变异为6.9%～19.41%；CL群体典型值为0.557～3.25 L/h，个体间变异为6.89%～34.2%。Rodrigues等[10]基于二室模型构建药动学模型，与一室模型PPK研究参数估算结果相比，该项研究MHD的Ka和CL群体典型值偏高且个体间变异较大。

2.4 影响奥卡西平群体药动学参数的因素 奥卡西平在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程受多种药动学因素影响，不同的协变量选择影响PPK模型的建立，常见的协变量因素有：人口学特征(年龄、性别、体重等)、血液生化指标、遗传因素、合并用药和剂量等，这些因素不同程度地影响奥卡西平群体药动学参数的估算。

2.4.1 人口学特征因素 儿童患者因其自身生理特点，药物体内过程与成人存在差异。年龄可在一定程度上反映体重、脂肪分布、肝重、肝药酶活性及局部血液灌流情况[14]。刘彬等[7]基于1 016例中国儿童患者建立的OXC群体药动学模型显示，年龄为显著影响MHD体内清除率的协变量。Sallas等[3-4]研究发现，MHD的体重校正清除率随年龄的增加而减小，2～5岁癫痫儿童的MHD标准化药时曲线下面积比6～12岁儿童小30%。OXC及其代谢产物MHD均为亲脂性，受体内脂肪总量及身体总含水量变化影响，在已发表的研究中，体重和体表面积对PPK模型影响显著。

2.4.2 肝肾功能因素 OXC口服吸收后，在肝脏经肝细胞溶质芳基酮还原酶代谢转化为MHD发挥药理作用。OXC、MHD主要经肾脏排出体外，有报道，在肾功能不全的患者中，当肌酐清除率小于30 ml/min时，MHD的体内半衰期延长，药时曲线下面积增大2倍[15]。Yu等[9]基于78例癫痫患者的PPK研究发现，血液尿素氮(BUN)为显著影响Vd的协变量，丙氨酸氨基转移酶(ALT)为显著影响CL的协变量，随着ALT水平升高，MHD清除率逐渐降低，最终模型纳入ALT和BUN用于药动学参数的估算。

2.4.3 合并用药因素 癫痫患者常存在合用多种抗癫痫药或其他药物，而合并用药易发生药物相互作用，导致药代动力学参数改变，不良反应的发生率增加[16]。PPK法可定量分析药物间的相互作用，预测其对药动学参数的影响[17]。已发表的研究主要考察合用酶诱导剂(卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠)、酶抑制剂(丙戊酸)和新一代抗癫痫药(托吡酯和拉莫三嗪等)对MHD药动学参数的影响。Sallas等[3,5,7-8,10]研究显示，合用以上3种类型药物显著影响MHD药动学参数，并将其纳入最终模型用于患儿MHD体内药动学参数估算。Sallas等[3]研究结果显示，合用酶诱导剂可使MHD清除率增加约31%～35%。在Wang等[5]的研究中，分析合用酶诱导剂(16例)、酶抑制剂(36例)和新一代抗癫痫药(49例)的患者血药浓度数据，结果显示，合用酶诱导剂和新一代抗癫痫药可分别使 MHD体重校正清除率增加约17.4%和10.5%，而合用酶抑制剂可使MHD体重校正清除率降低约3%。但在Peng等其他3项PPK研究中[6,12-13]，未发现合并用药对MHD药动学参数的影响。

2.4.4 基因多态性因素 MHD主要经鸟苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGTs)转化为无活性的葡糖苷酸复合物经肾排除体外[18-19]。UGTs和ATP结合盒式蛋白(ABC)分别为MHD和OXC代谢过程中最重要的代谢酶和转运体。代谢酶和转运体的基因多态性可影响药物的体内过程，导致药动学参数个体间变异。刘萌等[11]用184例癫痫患者的血药浓度数据建立的一级吸收和消除的一室模型中，考察了单核苷酸基因多态性(UGT2B7c.802T>C、ABCC2c.1249G>A、ABCC23972C>T)对MHD血药浓度的影响，结果将UGT2B7基因型纳入最终模型。该项研究报道UGT2B7(c.802T>C)基因多态性与MHD清除率显著相关，携带UGT2B7突变纯合子CC患者的MHD清除率较野生纯合子TT和杂合子TC患者MHD清除率增加17.9%。

2.4.5 给药剂量 药物体内暴露量与剂量相关。Peng等[6]基于466例儿童患者的血药浓度数据建立的一级吸收和消除的一室模型中，将每日公斤体重给药剂量(DDPW)纳入最终模型，该研究报道MHD体内清除率随DDPW的增加呈非线性增大，DDPW更能准确预测儿童患者服药后MHD的血药浓度。刘彬等[7]纳入1 016例癫痫儿童患者的血药浓度数据进行PPK研究，结果显示DDPW影响儿童患者体内分布容积的估算。在临床应用中，儿童癫痫患者多根据体重计算给药剂量，将每日公斤体重给药剂量纳入OXC儿童群体药动学参数的估算，有助于临床治疗方案的制定与调整。

3 讨论

奥卡西平临床主要应用于成人和儿童的部分发作性癫痫，也有应用于双相障碍及其他精神类疾病的相关报道[20]。目前国内外已有多项OXC药动学的相关研究，但由于不同实验组所建立的PPK模型中药动学参数的影响因素各异，缺乏对各个模型影响因素的分析。本文综述了基于非线性混合效应模型的PPK研究，分析各研究特点，探讨OXC群体药动学参数的影响因素，以期为后续OXC的PPK研究和个体化治疗提供参考。

临床应用OXC单药治疗无效时，常会考虑合并使用其他抗癫痫药物以提高临床疗效。研究表明，OXC和MHD为CYP3A4和CYP3A5的底物，合用酶诱导抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等可加快OXC的体内代谢，导致MHD血药浓度下降约20%～40%；而合用酶抑制抗癫痫药如丙戊酸等可导致MHD血药浓度升高约20%～30%[21-22]。在已发表的PPK研究中，仅4项研究[3,5,7-8]将合并用药纳入最终模型，各研究报道结果存在差异。为获得更加准确的药动学参数，在后续研究中有必要进一步考察合并用药对OXC体内药动学的影响，同时应加强模型外部验证，建立稳定性好、普适性强的药动学模型。

近年来，遗传因素对药物动力学参数及药物效应的影响备受关注。UGT1A9、UGT2B7和ABC分别为MHD患者体内代谢过程中最主要的代谢酶和转运体。UGT1A9、UGT2B7和ABCC2基因多态性及表达水平可影响OXC和MHD的体内药动学参数，基于患者基因携带和其表达水平不同，药物治疗方案也需进行相应调整[19,23-24]。而在已发表的儿童PPK研究中，仅一项研究将遗传因素纳入最终模型用于药动学参数的估算。当前考察遗传因素对儿童OXC药动学参数影响的PPK研究较少，会限制已发表药动学模型在给药方案优化中的应用，故有必要重点考察药物代谢酶UGT1A9和UGT2B7、转运体ABC等的基因多态性对OXC和MHD体内药动学参数的影响。

综上，各研究报道的OXC和MHD药动学参数存在差异，在儿童癫痫患者中存在个体间变异。在未来的OXC群体药动学研究中，可纳入更多的病例数，进一步考察肝肾功指标、合用其他类AEDs和基因多态性等对OXC药动学参数的影响，探索建立稳定适用的药动学模型，并将其更好地应用于临床个体化治疗中。